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El control de la señalización WNT por KDM5C durante el desarrollo cerebral afecta a la capacidad cognitiva y mutaciones KDM5C causan discapacidad intelectual

Aunque KDM5C es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, los mecanismos exactos que conducen al deterioro cognitivo siguen siendo desconocidos. Violetta Karwacki-Neisius y colegas de la Division of Newborn Medicine and Epigenetics Program, Department of Pediatrics, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, utilizaron células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes humanos y ratones knockout-Kdm5c para realizar estudios celulares, transcriptómicos, de cromatina y de comportamiento. KDM5C se identifica como una salvaguarda para garantizar que el neurodesarrollo ocurra en una escala de tiempo adecuada, cuya interrupción conduce a la discapacidad intelectual. Específicamente, existe una ventana de desarrollo durante la cual KDM5C controla directamente la producción de WNT para regular la transición oportuna de las células progenitoras primarias a intermedias y, en consecuencia, la neurogénesis. El tratamiento con moduladores de señalización WNT en momentos específicos revela que solo una alteración transitoria de la vía de señalización WNT canónica es suficiente para rescatar los paisajes transcriptómicos y de cromatina en las células derivadas del paciente e inducir estos cambios en las células de tipo salvaje. En particular, la inhibición de WNT durante este período de desarrollo también rescata los cambios de comportamiento de los ratones knockout Kdm5c. Por el contrario, una sola inyección de WNT3A en el cerebro de ratones embrionarios de tipo salvaje causa ansiedad y alteraciones de la memoria. Este trabajo identifica a KDM5C como un centinela crucial para el neurodesarrollo y arroja nueva luz sobre la discapacidad intelectual asociada a la mutación KDM5C.

Una gran cantidad de trastornos del neurodesarrollo, como la discapacidad intelectual (DI), el trastorno del espectro autista, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la parálisis cerebral, que afectan a uno de cada seis niños solo en los Estados Unidos, se han relacionado genéticamente con enzimas modificadoras de la cromatina y otros reguladores epigenéticos. La histona H3 lisina 4 dimetilo y trimetilo específica desmetilasa KDM5C es uno de esos reguladores epigenéticos cruciales. Las mutaciones en KDM5C están implicadas en la DI ligado al cromosoma X y en el trastorno del espectro autista. Por lo tanto, KDM5C proporciona un paradigma importante para estudiar las causas del desarrollo neurológico de la disfunción cognitiva. Los pacientes con mutaciones en KDM5C sufren de DI leve a grave que a menudo se acompaña de microcefalia, alteraciones del comportamiento y epilepsia. El modelo de ratón Kdm5c knockout (KO) recapitula muchas características clínicas observadas en pacientes humanos con mutaciones en KDM5C, incluyendo déficits de aprendizaje y memoria. Sin embargo, se desconoce cómo KDM5C dirige la diferenciación neuronal y qué puntos de tiempo de desarrollo se ven afectados por la pérdida de KDM5C y conducen a fenotipos de DI. Por lo tanto, los conocimientos sobre la función de KDM5C en el desarrollo del cerebro, especialmente en humanos, son necesarios y cruciales para comprender la patología de las enfermedades neuronales.

Karwacki-Neisius, V., Jang, A., Cukuroglu, E. et al. WNT signalling control by KDM5C during development affects cognition. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07067-y.

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