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Genomic Imprinting

Algunos genes llevan una “huella” en la copia materna o paterna, que determina si esa copia se expresa o no. Este descubrimiento de 1984 cambió la forma en que los científicos piensan sobre la regulación y la herencia genética.

En los mamíferos, la expresión de ciertos genes depende de qué padre fueron heredados. Para la mayoría de los genes de una célula, ambas copias están activadas o desactivadas. Pero en un pequeño subconjunto de genes de los mamíferos, una copia está activada y la otra desactivada. Para algunos de estos genes, es la copia materna la que está activa; para otros, es la copia heredada por el padre. Este notable fenómeno, conocido como impronta genómica, fue descubierto hace 40 años en experimentos históricos de manipulación de embriones reportado por Surani, Barton y Norris en Nature y por McGrath y Solter en Cell.

Los experimentos encontraron que los embriones de ratón con dos juegos de cromosomas (diploides) no lograban completar su desarrollo si ambos juegos de cromosomas derivaban del progenitor femenino (bimaterno) o del progenitor masculino (bipaterno). Estos artículos demostraron que ambos genomas parentales son esenciales para el desarrollo normal de los mamíferos. Es importante destacar que demostraron que los cromosomas heredados por vía materna y paterna no son funcionalmente equivalentes y que cada copia del genoma lleva “huellas” distintivas que se establecen durante la formación de los óvulos o espermatozoides (gametos) de los padres. Ahora se sabe que estas huellas son cambios bioquímicos en el ADN, conocidos como modificaciones epigenéticas, que marcan que los genes están activados o desactivados después de la fertilización.

Antes de los experimentos de 1984, los científicos habían demostrado que los embriones diploides que se creaban manipulando óvulos de modo que carecían de cromosomas derivados del padre (es decir, eran partenogenéticos) no lograban desarrollarse hasta el término. Sin embargo, estos estudios no pudieron descartar otros factores que contribuyeran a la inviabilidad, incluidas deficiencias en el citoplasma del óvulo. Esto, combinado con hallazgos irreproducibles de que los embriones diploides que carecían de cromosomas paternos podían producir ratones hembra adultos viables y fértiles, significó que las investigaciones embriológicas de 1984 se llevaron a cabo en un momento de mayores preocupaciones técnicas y de resultados que permanecían abiertos a interpretación.

Los óvulos de mamíferos recién fertilizados contienen dos pronúcleos: uno con un conjunto de cromosomas del óvulo; el otro con un conjunto de espermatozoides. El descubrimiento de la impronta genómica dependió del éxito de sofisticados experimentos de “reconstitución” en los que el pronúcleo materno o paterno (o ambos) se aislaba de un embrión donante y se fusionaba con un embrión unicelular receptor al que se le extirpaban físicamente uno o ambos pronúcleos. Esta resultó ser la forma más eficaz de generar embriones diploides en los que fuera posible controlar el origen de los dos genomas parentales, el citoplasma del receptor o ambos. Luego, los embriones manipulados se transfirieron a las madres receptoras.

Los experimentos de Surani, Barton y Norris demostraron que el citoplasma partenogenético combinado con dos pronúcleos maternos no podía sustentar el desarrollo completo de un embrión, pero el citoplasma partenogenético reconstituido con un pronúcleo materno trasplantado y un pronúcleo paterno trasplantado sí podía hacerlo. Este resultado, confirmado en experimentos similares por otros, demostró que el fracaso descrito anteriormente de los embriones bimaternos no se debía a una deficiencia de citoplasma sino a la composición genómica de los embriones.

McGrath y Solter adoptaron un enfoque similar; descubrieron que ni los embriones bimaternos ni los bipaternos completaron su desarrollo, mientras que los manipulados para contener ambos núcleos parentales dieron lugar a una descendencia normal, lo que demuestra inequívocamente que es esencial tener un genoma tanto materno como paterno. El fracaso de los embriones bipaternos y la necesidad de ambos genomas parentales se confirmó en el siguiente estudio de Barton, Surani y Norris. Observaron que los embriones bimaternos eran pequeños, pero normalmente estaban formados, aunque no podían producir los tejidos extraembrionarios necesarios para sustentar el crecimiento. Por el contrario, los embriones bipaternos estaban extremadamente subdesarrollados, pero estaban rodeados por una cantidad sustancial de tejido extraembrionario, lo que sugiere que los dos genomas parentales tienen funciones recíprocas en el desarrollo temprano.

Al año siguiente, experimentos en ratones criados para que tuvieran ambas copias de un cromosoma o región subcromosómica particular heredada de un solo padre demostraron que la impronta abarca solo un subconjunto del genoma. Este enfoque genético permitió posteriormente mapear prácticamente todas las regiones impresas del genoma del ratón.

Pero ¿cuál era la naturaleza de los productos genómicos que bloqueaban el desarrollo de embriones monoparentales? En 1991 se identificaron los tres primeros genes impresos. El primero, Igf2r, codifica una proteína receptora implicada en el crecimiento y el desarrollo. Su impronta se encontró en una búsqueda específica de ratones que no lograron completar el desarrollo embrionario cuando se eliminó una parte de la copia materna (pero no paterna) del cromosoma 17. Se descubrió que el segundo, Igf2, se expresaba por vía paterna y se reprimía por vía materna: las mutaciones en el gen tenían efecto sólo si la copia paterna estaba mutada; y los embriones con dos copias maternas de la región subcromosómica en la que se encuentra el gen carecían de ARN para Igf2.

El tercero, H19, es un gen para un ARN largo no codificante (un transcrito de ARN grande que no se traduce en una proteína), que se sospechaba que era un gen impreso porque alterar su nivel de expresión era letal para los ratones genéticamente modificados. Esta “sensibilidad a la dosis” es un atributo clave de los genes impresos. De hecho, en cepas de ratones en las que se podían distinguir las copias materna y paterna del gen, sólo se expresaba la copia materna. Estos experimentos impulsaron enfoques más metódicos para identificar el repertorio completo de genes impresos.

Los científicos ahora reconocen entre 100 y 200 miembros de esta clase de gen inusual pero importante para el desarrollo, y se han obtenido muchos conocimientos sobre sus características. Los genes impresos suelen estar agrupados en el genoma y estos grupos a menudo contienen genes que se expresan tanto por vía materna como paterna, generalmente junto con un gen para un ARN largo no codificante: Igf2 y H19 son directamente adyacentes, por ejemplo. La copia impresa no varía y suele conservarse evolutivamente en los mamíferos. Y aunque algunos genes se imprimen de forma específica en cada tejido, la impronta suele conservarse durante toda la vida.

En particular, los genes impresos son responsables de un grupo de enfermedades llamadas trastornos de impronta humana, que se heredan de manera específica de los padres. Estas enfermedades están asociadas con: mutaciones específicas de los padres en genes impresos; alteraciones genéticas que hacen que la región cromosómica relevante provenga de un solo padre; o defectos en la regulación epigenética del gen o genes impresos en el grupo. Desde que se identificaron los genes implicados en este grupo de enfermedades (que incluye el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Angelman y el síndrome de Beckwith-Wiedemann), los científicos y médicos han adquirido una mejor comprensión de cómo se causan las enfermedades y cómo se pueden diagnosticar. Debido a que una copia eliminada o mutante de un gen o genes generalmente causa la enfermedad, y debido a que los genes impresos tienen una copia silenciosa disponible en el mismo núcleo, uno de los principales objetivos de este campo es reactivar la copia silenciosa como una copia silenciosa como opción terapéutica.

¿Cómo se marca el origen parental de los genes impresos de manera que sólo se exprese una copia? Los estudios mecanicistas revelaron que la mayoría de los grupos contienen un tramo de ADN de entre una y diez kilobases de largo llamado región de control de impresión (ICR). Estas ICR tienen modificaciones epigenéticas específicas de la copia original, como la adición de un grupo metilo al ADN, que influyen en la expresión o represión de los genes impresos. La metilación del ADN se establece durante la formación de los gametos de los padres. Después de que los gametos se encuentran en la fertilización, las marcas epigenéticas se borran de la mayor parte del genoma y el óvulo recién fertilizado se reprograma a un estado de totipotencia (lo que significa que puede dar lugar a cualquier tipo de célula). Curiosamente, la metilación del ADN de las ICR se mantiene específicamente mediante proteínas que se unen al ADN llamadas proteínas con dedos de zinc KRAB, y este proceso crucial permite “recordar” el origen parental de la marca a lo largo de la vida del individuo.

Las ICR son esenciales para la impresión: eliminar estas regiones o alterar la metilación de su ADN evita la impresión de los genes en el grupo. Pero quizás el aspecto más intrigante de la regulación de los genes impresos es que las ICR pueden tener varias funciones. Además de proporcionar un marcador de identidad parental, las ICR no metiladas a veces sirven para iniciar la expresión de ARN largos no codificantes que, cuando se transcriben, pueden reprimir genes adyacentes en el grupo. Alternativamente, las ICR regulan la transcripción funcionando como secuencias reguladoras sensibles a la metilación que actúan localmente o a distancia; de esta manera, pueden determinar la expresión o represión génica en un grupo corregulado con múltiples genes. Algunos de estos reguladores involucran la proteína de unión al ADN CTCF, que es sensible a la metilación del ADN y ayuda a las interacciones físicas de largo alcance entre elementos reguladores en uno de los dos cromosomas parentales.

Uno de los aspectos más convincentes de las investigaciones sobre genes impresos es que han servido como paradigma para el estudio de la regulación genética epigenética de manera más amplia. Debido a que dos copias de la misma secuencia genética en una célula diploide pueden reprimirse o expresarse de manera estable a lo largo de múltiples generaciones celulares, los científicos pueden hacer comparaciones útiles entre los reguladores epigenéticos de activación o represión en el mismo momento y lugar, y pueden determinar relaciones regulatorias causales. Esto ha sido informativo para comprender las funciones de CTCF, los ARN largos no codificantes, los estados epigenéticos estables y dinámicos a lo largo del desarrollo y la jerarquía de eventos epigenéticos que contribuyen a la regulación del genoma.

El descubrimiento de un concepto de desarrollo inesperado hace 40 años ha tenido un impacto duradero. No sólo ha arrojado luz sobre la herencia epigenética y las diferentes contribuciones genómicas de la madre y el padre al desarrollo y las enfermedades de los mamíferos, sino que también ha proporcionado una base para una comprensión más amplia del control epigenético en todo el genoma.

Anne C. Ferguson-Smith & Marisa S. Bartolomei. The phenomenon of genomic imprinting was discovered 40 years ago. Nature 629, 763-765 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01338-4.

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