El grupo de Gabriele Ciceri, del Center for Stem Cell Biology and Developmental Biology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, ha descubierto los mecanismos que guían el lento ritmo de maduración en las neuronas humanas. Las células nerviosas del cerebro humano tardan mucho tiempo en madurar. Este estudio identifica una “barrera” epigenética en las células precursoras neurales que determina la tasa de maduración neuronal y se libera lentamente durante el proceso. Se ha demostrado que la inhibición de la barrera acelera la maduración en múltiples modelos basados en células madre humanas.
La maduración neuronal es mucho más lenta en los humanos que en la mayoría de las otras especies, y se produce a lo largo de meses o años. Esta maduración prolongada está relacionada con la aparición de algunas de las propiedades únicas del cerebro humano, incluidas sus complejas capacidades cognitivas, y se cree que es el resultado de un “reloj” intrínseco a las células, un mecanismo de estimulación. Este reloj mal entendido se mantiene en varios modelos experimentales de diferenciación neuronal que son ex vivo (realizados fuera de un organismo), lo que dificulta la investigación de la neurobiología humana y la enfermedad neurológica similar a la adulta. Sin embargo, estos modelos ex vivo ofrecen la oportunidad de interrogar los mecanismos que subyacen al tiempo de maduración prolongado, identificar los pasos que limitan la velocidad y, finalmente, acelerar el proceso, en un esfuerzo por comprender mejor los fenotipos neuronales humanos adultos y la función de la red.
Para estudiar la maduración neuronal, los autores refinaron las tecnologías de diferenciación de células madre humanas para sincronizar la generación de poblaciones definidas de neuronas corticales a escala, lo que dio como resultado muestras “puras” que contienen pocas células no neuronales. El protocolo optimizado permitió rastrear una cohorte de neuronas humanas de aproximadamente la misma edad durante varios meses en cultivo y establecer un atlas de sus características morfológicas, moleculares y funcionales de maduración. A partir de esta información, desarrollaron ensayos para la evaluación rápida de los estados de maduración neuronal humana en cultivo. Las firmas moleculares detalladas de la maduración neuronal permitieron inferir mecanismos de tiempo que son intrínsecos a las neuronas, y probar los efectos de estos mecanismos en el momento de la maduración utilizando tratamientos genéticos y químicos. Con ello, demostraron que la maduración prolongada de las neuronas humanas está marcada por la retención y liberación lenta de una barrera epigenética, un programa molecular que regula la expresión de genes de maduración en las neuronas. Este programa epigenético retrasa el proceso de maduración impidiendo la expresión de genes de maduración. La superación de esta barrera mediante herramientas genéticas en las neuronas induce características de maduración antes de tiempo. Además, la inhibición transitoria inducida por químicos de la barrera en las células progenitoras conduce a una maduración más rápida en las neuronas resultantes. Estos resultados indican que la barrera está presente en las células precursoras incluso antes de que generen neuronas, y que predetermina las tasas de maduración de la progenie neuronal diferenciada. Los niveles de expresión de factores de barrera epigenéticos específicos son más altos en las neuronas humanas que en las neuronas de ratón, lo que podría explicar y predecir parcialmente las diferencias en el ritmo de maduración neuronal observadas entre especies.
Los estudios de expresión génica sugieren que la barrera epigenética podría ser un mecanismo compartido para controlar el tiempo de maduración en otros tipos de neuronas humanas. Una mayor investigación de la regulación de la barrera a través de tejidos, etapas y especies podría proporcionar información sobre cómo se regula el ensamblaje coordinado de neuronas en circuitos, y cómo el tamaño del cerebro y el tiempo de maduración aumentan a medida que evolucionan las especies. Las herramientas desarrolladas aquí para manipular las tasas de maduración también podrían permitir la modelización de trastornos del neurodesarrollo asociados con líneas de tiempo o trayectorias de maduración alteradas. Una de estas herramientas es un “cóctel” químico que promueve la maduración neuronal, que incluye varios compuestos dirigidos a factores de barrera epigenéticos.
No está claro hasta qué punto la maduración espontánea y acelerada en las neuronas derivadas de células madre humanas coincide con las etapas cronológicas del desarrollo in vivo y cómo se integran las señales de maduración intrínsecas y extrínsecas de las neuronas. La combinación del co-cultivo de neuronas derivadas de células madre y astrocitos (células gliales que apoyan la función neuronal) con estrategias de maduración acelerada indica que tanto los programas de maduración extrínseca como los intrínsecos tienen una contribución independiente. Por lo tanto, el ensamblaje de múltiples tipos de células en modelos humanos in vitro complejos o el trasplante de precursores neuronales o neuronas diseñadas para una maduración acelerada en modelos animales podrían desbloquear etapas de maduración posteriores imitando más de cerca el entorno in vivo.
Los estudios mecanicistas detallados de las reglas jerárquicas y las interacciones sinérgicas o antagónicas entre los miembros de la barrera podrían dilucidar aún más cómo funciona la barrera. Del mismo modo, será interesante determinar si la barrera epigenética interactúa funcionalmente con otras vías que modulan el tiempo de maduración neuronal, incluyendo el metabolismo energético y los factores extrínsecos derivados de las células gliales.
Ciceri, G., Baggiolini, A., Cho, H.S. et al. An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation. Nature 626, 881–890 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06984-8
