La distrofia muscular facioescapulohumeral es una miopatía progresiva hereditaria causada por la expresión aberrante del factor de transcripción DUX4 en el músculo esquelético. No hay tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados disponibles para este trastorno epigenético. El objetivo del estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de losmapimod (una pequeña molécula que inhibe p38α MAPK, un regulador de la expresión de DUX4, y p38β MAPK) para el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral.
Este es un ensayo de fase 2b aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 17 centros de neurología en Canadá, Francia, España y Estados Unidos. Se incluyeron adultos de 18 a 65 años con distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 1 (es decir, con pérdida de la represión de la expresión de DUX4, según lo determinado por el genotipado), una puntuación de gravedad clínica de Ricci de 2 a 4 y al menos un músculo esquelético evaluado mediante resonancia magnética. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a losmapimod oral (15 mg dos veces al día) o a un placebo equivalente durante 48 semanas, a través de un sistema de tecnología de respuesta interactiva. El investigador, el personal del estudio, los participantes, el patrocinador, los evaluadores de resultados primarios y el monitor del estudio no conocían la asignación del tratamiento hasta el cierre del estudio. El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio hasta la semana 16 o 36 en la expresión del gen impulsado por DUX4 en muestras de biopsia de músculo esquelético, medido mediante RT-PCR cuantitativa. El análisis primario de eficacia se realizó en todos los participantes que fueron asignados al azar y que tenían datos disponibles para la evaluación, según el principio de intención de tratar modificado. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron como criterios de valoración secundarios. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT04003974. El ensayo de fase 2b está completo; se está realizando una extensión de etiqueta abierta.
Entre el 27 de agosto de 2019 y el 27 de febrero de 2020 se inscribieron 80 personas. 40 fueron asignados aleatoriamente a losmapimod y 40 a placebo. 54 (68%) participantes eran hombres y 26 (33%) eran mujeres, 70 (88%) eran blancos y la edad media fue de 45.7 (DE 12.5) años. Los cambios medios de mínimos cuadrados desde el inicio en la expresión genética impulsada por DUX4 no difirieron significativamente entre los grupos de losmapimod (0.83 [SE 0.61]) y placebo (0.40 [0.65]). Losmapimod fue bien tolerado. Se informaron 29 eventos adversos surgidos del tratamiento (nueve relacionados con el fármaco) en el grupo de losmapimod en comparación con 23 (dos relacionados con el fármaco) en el grupo de placebo. Dos participantes en el grupo de losmapimod tuvieron eventos adversos graves que los investigadores consideraron no relacionados con losmapimod (intoxicación por alcohol e intento de suicidio; infección posoperatoria de la herida) en comparación con ninguno en el grupo de placebo. No se produjeron interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos y ningún participante murió durante el estudio.
Aunque losmapimod no cambió significativamente la expresión genética impulsada por DUX4, se asoció con mejoras potenciales en resultados estructurales preespecificados (infiltración de grasa muscular), resultados funcionales (espacio de trabajo accesible, una medida de la función de la cintura escapular) y la impresión global de cambio informada por el paciente. comparado con placebo. Estos hallazgos han informado el diseño y la elección de los criterios de valoración de eficacia para un estudio de fase 3 de losmapimod en adultos con distrofia muscular facioescapulohumeral.
Tawil R et al. Safety and efficacy of losmapimod in facioscapulohumeral muscular dystrophy (ReDUX4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet Neurology, May, 2024; 23, 5, P477-486. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00073-5.
