La inmensa mayoría de las diferentes formas de cáncer muestran alteraciones epigenéticas directa o indirectamente relacionadas con la desobediencia de los genes al control genómico, que justifica su multiplicación anárquica.
La intervención terapéutica sobre el epigenoma con fármacos específicos permite la rectificación de la expresión génica del cáncer. La hipermetilación de lisina en las histonas nucleares es uno de los muchos mecanismos epigenéticos que se encuentran alterados en el cáncer. Se ha demostrado la utilidad clínica de dirigirse a la trimetilación de lisina de la histona H3 (H3K27me3) como sello epigenético. Sin embargo, el mecanismo por el cual las terapias dirigidas a H3K27me3 ejercen sus efectos y la respuesta de las células tumorales siguen sin estar claros. Makoto Yamagishi y colegas del Laboratorio de Oncología Viral y Genómica de la Universidad de Tokio, en Japón, han demostrado la potencia y los mecanismos de acción y resistencia del inhibidor dual de EZH1-EZH2 valemetostat en ensayos clínicos de pacientes con leucemia/linfoma de células T adultas.
Valemetostal ((2R)-7-cloro-2-[4-(dimetilamino)ciclohexilo]-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1H-piridina-3-il)metil]-2,4-dimetil-1,3-benzodioxol-5-carboxamida) es un inhibidor selectivo disponible por vía oral de la histona lisina metiltransferasas potenciador de zeste homólogo 1 (EZH1) y 2 (EZH2), con potencial actividad antineoplásica. Tras la administración oral, el valemetostat inhibe selectivamente la actividad de las formas salvajes y mutadas de EZH1 y EZH2. La inhibición de EZH1/2 previene específicamente la metilación de la lisina 27 en la histona H3 (H3K27). Esta disminución en la metilación de histonas altera los patrones de expresión génica asociados con las vías del cáncer, mejora la transcripción de ciertos genes diana y da como resultado una disminución de la proliferación de células cancerosas que expresan EZH1/2. EZH1/2, enzimas de la clase histona lisina metiltransferasa (HMT) y subunidades catalíticas del complejo represivo polycomb 2 (PRC2), se sobreexpresan o mutan en una variedad de células cancerosas y desempeñan un papel clave en la proliferación, progresión, autorrenovación y migración de células madre.
La administración de valemetostat redujo el tamaño tumoral y demostró una respuesta clínica duradera en linfomas agresivos con múltiples mutaciones genéticas. Los análisis integrativos de una sola célula mostraron que el valemetostat suprime la estructura de cromatina altamente condensada formada por H3K27me3 y neutraliza múltiples loci de genes, incluidos los genes supresores de tumores. Sin embargo, el tratamiento posterior a largo plazo se encuentra con la aparición de clones resistentes con cromatina agregada reconstruida que se asemejan mucho al estado anterior al tratamiento. Las mutaciones adquiridas en la interfase PRC2-compuesto dan lugar a la propagación de clones con un aumento de la expresión de H3K27me3. En pacientes libres de mutaciones en PRC2, la mutación en TET2 o la expresión elevada de DNMT3A provoca una recondensación de cromatina similar a través de la metilación de novo del ADN en las regiones asociadas a H3K27me3. El equipo japonés identificó subpoblaciones con características metabólicas y de traducción génica distintas implicadas en la susceptibilidad primaria hasta la adquisición de las (epi)mutaciones hereditarias. Los fenómenos de resistencia a terapias anti-tumorales con agentes quimioterapéuticos convencionales y tratamientos epigenéticos es uno de los principales problemas que plantea el tratamiento del cáncer en más del 60-80% de las neoplasias más comunes.
Valemetostat ((2R)-7-cloro-2-[4-(dimetilamino)ciclohexilo]-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1H-piridina-3-il)metil]-2,4-dimetil-1,3-benzodioxol-5-carboxamida)
Yamagishi, M., Kuze, Y., Kobayashi, S. et al. Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07103-x.