La farmacogenómica es la ciencia que comprende cómo la variabilidad genética influye en los resultados del tratamiento farmacológico. La prevalencia de las enfermedades cardiovasculares está aumentando con el tiempo, y las enfermedades cardíacas representan la principal causa de mortalidad a nivel mundial. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares presentan con frecuencia multimorbilidad, definida como la presencia de al menos dos patologías, y necesitan múltiples regímenes de medicación, lo que a menudo resulta en polifarmacia, que se define como cinco o más medicamentos diarios. Esta afección da lugar a un mayor riesgo de interacciones fármaco-fármaco (DDI), interacciones fármaco-gen (DGI) e interacciones fármaco-fármaco-gen (DDGI). Los fármacos cardiovasculares, en particular los antiagregantes plaquetarios y los anticoagulantes, son las principales causas de los DDI, DGI y DDGI.
Clopidogrel
El clopidogrel es un inhibidor oral irreversible de la P2Y12 de segunda generación. El clopidogrel es un profármaco que requiere biotransformación hepática para la generación de metabolitos activos. Casi el 85% del clopidogrel es inactivado por la carboxilesterasa-1, mientras que el 15% restante se somete a dos pasos oxidativos catalizados por citocromos hepáticos. El citocromo P450 C19 (CYP2C19) es crucial, ya que participa en ambos pasos para formar el metabolito activo (R-130964). Sin embargo, los polimorfismos del gen CYP2C19 son comunes, y se han identificado más de 25 alelos, que confieren diferentes grados de actividad enzimática y explican la variabilidad interpaciente del efecto antiagregante plaquetario. CYP2C19*2 y *3 son los alelos de pérdida de función (LOF) más comunes y más estudiados. Ambos involucran polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de regiones exónicas que producen proteínas inactivas truncadas. Los pacientes heterocigóticos y homocigóticos se clasifican como metabolizadores intermedios y pobres, ya que tienen una actividad enzimática reducida o prácticamente ausente, respectivamente. Varios estudios han reportado niveles consistentemente reducidos del metabolito activo del clopidogrel y una alta actividad residual plaquetaria (HPR) en portadores de LOF CYP2C19. Estos pacientes tienen un mayor riesgo establecido de eventos isquémicos en comparación con aquellos con CYP2C19 de tipo natural. Los primeros estudios prospectivos evaluaron estrategias basadas en genotipos para superar la resistencia plaquetaria. Tanto una dosis más alta de clopidogrel como el uso de un inhibidor de P2Y12 más potente han demostrado ser eficaces para reducir la HPR. Sin embargo, surgieron resultados contradictorios con respecto a los criterios de valoración duros, como la muerte, los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y la hemorragia. Dos metaanálisis resumieron los hallazgos de la miríada de investigaciones centradas en pacientes tratados con clopidogrel. En el primer meta-análisis, la presencia de uno o dos alelos LOF aumentó significativamente el riesgo de MACE. El siguiente análisis de Holmes et al. no pudo demostrar una asociación significativa entre los eventos cardiovasculares y genotipo CYP2C19. Sin embargo, el hecho de que la evaluación del genotipo no se realizara de forma prospectiva y que la elección del tratamiento no estuviera guiada por el genotipo representaba limitaciones sustanciales. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) seminales han establecido la superioridad del ticagrelor y el prasugrel sobre el clopidogrel. Los subestudios genéticos han proporcionado más información interesante. De hecho, ticagrelor redujo significativamente la ocurrencia de criterio de valoración primario en PLATO en comparación con clopidogrel en pacientes con SNPs de LOF, mientras que se obtuvo un resultado no significativo al comparar el grupo de ticagrelor con pacientes que tomaban clopidogrel con CYP2C19 de tipo salvaje. En los últimos años, tres ECA han probado la eficacia de un abordaje genoguiado en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea primaria (ICP). El PHARMCLO (Pharmacogenetics of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes) fue un ECA italiano que evaluó la seguridad y eficacia de una estrategia antiagregante plaquetaria basada en los resultados de las pruebas farmacogenéticas rápidas y las variables clínicas en comparación con el estándar de atención (SOC). Curiosamente, no solo se evaluó el gen CYP2C19*2, sino también el genotipo del miembro 1 de la subfamilia B (ABCB1) del casete de unión a ATP. Este último codifica una bomba de eflujo, la glicoproteína P (P-gp), que tiene el potencial de dificultar la absorción intestinal de Clopidogrel. También se probó un alelo de ganancia de función, CYP2C19*17, relacionado con un mayor riesgo de sangrado. Sin embargo, la selección final de P2Y12 quedó a discreción de los médicos. Desafortunadamente, el ECA se detuvo prematuramente debido a problemas regulatorios con la herramienta de genotipado. Sin embargo, después de 12 meses, el resultado primario compuesto (muerte cardiovascular, infarto de miocardio [IM], accidente cerebrovascular, hemorragia mayor según el Bleeding Academic Research Consortium (BARC), tipo 3 a 5) se redujo significativamente en el grupo guiado por genotipo frente al grupo SOC. Los eventos isquémicos fueron significativamente menores en el grupo guiado por genotipo (13% vs. 21.4%). Por último, hubo una tendencia no significativa a la disminución de eventos hemorrágicos en el grupo de farmacogenómica (4.2%) frente a (6.8%) en el grupo de SOC. El estudio POPular Genetics (Coste-efectividad del tratamiento guiado por genotipos con fármacos antiplaquetarios en pacientes con IAMCEST: optimización del tratamiento) evaluó exclusivamente a los pacientes con IAMCEST sometidos a ICP. Se trata de un ECA europeo, multicéntrico, abierto, ciego al evaluador y de no inferioridad. La inscripción se permitió hasta 48 h después de la ICP. A continuación, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir un inhibidor de P2Y12 según genotipo CYP2C19 o SOC con ticagrelor o prasugrel. Se evaluaron dos criterios de valoración compuestos primarios: en primer lugar, el evento clínico adverso neto (NACE), que incluía todas las causas de muerte, infarto de miocardio, trombosis del stent, accidente cerebrovascular o hemorragia grave; en segundo lugar, hemorragias mayores o menores. A diferencia del ECA anterior, las hemorragias se definieron de acuerdo con los criterios de inhibición plaquetaria y resultados del paciente (PLATO). El abordaje experimental no fue inferior al SOC en cuanto a eventos isquémicos y superior en cuanto al riesgo de hemorragia. Más recientemente, se publicaron los resultados de TAILOR-PCI (Tailored Antiplatelet Therapy Following PCI), un ECA internacional abierto. Se reclutó un total de 5302 pacientes (82% con síndrome coronario agudo y 18% con enfermedad arterial coronaria estable) y se asignaron al azar a un grupo de terapia convencional o a un grupo guiado por genotipo. Los participantes del primer grupo habían recibido previamente clopidogrel, mientras que los del segundo grupo recibieron clopidogrel o un nuevo inhibidor de P2Y12 (ticagrelor o prasugrel) según el genotipo CYP2C19. Hubo una tendencia no significativa hacia una menor incidencia del criterio de valoración compuesto primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis del stent, isquemia recurrente grave a los 12 meses) en el grupo guiado por genotipo sin diferencias en los criterios de valoración de seguridad. Aunque el resultado primario no alcanzó significación estadística, el estudio proporcionó algunos hallazgos positivos y generadores de hipótesis. El tratamiento genoguiado redujo la incidencia de eventos cardiovasculares graves en un 34%. Las curvas de eventos divergieron relativamente después de la aleatorización y permanecieron paralelas durante toda la duración del ECA. La estrategia guiada por genotipos se asoció con una disminución de casi el 80 % en el criterio de valoración compuesto primario a los 3 meses, pero este beneficio se perdió estadísticamente con el tiempo. Por lo tanto, la mayor parte del beneficio relacionado con la terapia antiagregante plaquetaria personalizada se logra en los primeros meses después de la ICP, lo que es consistente con estudios previos que han demostrado un TAPD más corto como un posible manejo óptimo. Es razonable suponer que la eficacia y la seguridad del TAPD pueden maximizarse más allá de una estrategia única para todos cambiando a los pacientes que son metabolizadores deficientes a nuevos inhibidores de P2Y12, que pueden ser efectivos independientemente del genotipo CYP2C19, y cambiando a los pacientes que son metabolizadores eficientes de nuevo al clopidogrel. Sin embargo, los expertos en la materia han reconocido la utilidad de las estrategias guiadas por genotipos sin avalar su uso en la práctica clínica habitual. Los datos de las enfermedades cerebrovasculares y de las arterias periféricas (EAP) se acumulan y proporcionan una justificación para los enfoques genotípicos en todo el espectro de enfermedades isquémicas. La evidencia inicial provino de un análisis post-hoc del estudio CHANCE (Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Non-disincapacit Cerebrovascular Events). Se trata de un ECA doble ciego controlado con placebo que demostró la superioridad del TAPD basado en clopidogrel en comparación con la terapia antiagregante plaquetaria única (SAPT) con aspirina en pacientes con accidente cerebrovascular leve. El criterio principal de valoración compuesto incluyó el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, y se presentó con menor frecuencia en el grupo de TAPD. Sin embargo, se perdió significación estadística al comparar portadores CYP2C19 de LOF con los no portadores. Un metaanálisis posterior confirmó el mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico entre los portadores. Se dispone de datos aún más limitados para la EAP; sin embargo, una revisión sistemática reciente de estudios pequeños demostró peores resultados para los pacientes con LOF CYP2C19. Por último, el ECA multicéntrico y abierto GENPAD (Genotype-guided Strategy for Antithrombotic Treatment in Peripheral Arterial Disease, (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04619927) está en proceso. Los pacientes fueron aleatorizados a un grupo SOC o grupos experimentales de acuerdo con el genotipo CYP2C19. Curiosamente, a los metabolizadores intermedios se les asignó una dosis doble de clopidogrel (150 mg), mientras que a los metabolizadores deficientes se les asignó una inhibición de doble vía con aspirina y dosis bajas de rivaroxabán (2.5 mg dos veces al día). El clopidogrel debe evitarse en pacientes que se sabe que son metabolizadores deficientes o intermedios.
Ticagrelor and Prasugrel
Los datos farmacogenómicos sobre ticagrelor y prasugrel son escasos. Los estudios más recientes se han centrado en la reactividad plaquetaria más que en los criterios de valoración clínicos. Sin embargo, aquellos que también exploraron los resultados clínicos no tenían el poder estadístico suficiente para identificar diferencias significativas. El mencionado subestudio genético de PLATO demostró la eficacia y seguridad del ticagrelor independientemente de los antecedentes genéticos. Más recientemente, se llevó a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en dos pasos. El estudio incluyó a casi un tercio de la población de PLATO e investigó la predicción de resultados a través de la evaluación de variantes genéticas adicionales. Las variantes SLCO1B1, CYP3A4 y UGT2B7 afectaron significativamente las concentraciones plasmáticas de ticagrelor y ARC (su principal metabolito activo). Sin embargo, estos hallazgos farmacocinéticos no se tradujeron en disparidades significativas en el resultado primario compuesto. Por lo tanto, a pesar del número relativamente limitado de estudios farmacogenéticos que investigan los resultados clínicos asociados con ticagrelor, los datos existentes indican que las variantes genéticas no tienen ningún efecto sobre los resultados clínicos en pacientes tratados con ticagrelor. Las primeras pruebas farmacogenómicas de prasugrel provinieron de subestudios genéticos del ECA de fase 3 “Una comparación de prasugrel (CS-747) y clopidogrel en sujetos con síndrome coronario agudo que se someterán a una intervención coronaria percutánea” (TRITON-TIMI 38). A pesar de evaluar varias variantes, no se observó una asociación estadísticamente significativa entre los SNP y los resultados entre los pacientes que recibieron prasugrel. Hallazgos similares surgieron de un estudio japonés retrospectivo de un solo centro en pacientes con ICP. Por lo tanto, a diferencia del clopidogrel, los resultados clínicos no se ven afectados por las variaciones genéticas en muchos genes candidatos. En cuanto al ticagrelor, estos resultados concuerdan con las recomendaciones actuales tanto en las guías de práctica clínica como en el etiquetado de prescripción.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico (AAS)(Aspirina) inhibe irreversiblemente la actividad de la ciclooxigenasa (COX)-1 y COX-2, acetilando la serina 529 y la lisina 512, respectivamente. Como resultado, la síntesis de tromboxano-A2 (TXA2) a partir del ácido araquidónico es limitada y la agregación plaquetaria se ve afectada. A pesar de los conocidos efectos beneficiosos del AAS, se ha reconocido una variabilidad significativa en la respuesta individual a este medicamento antiagregante plaquetario. De hecho, el desarrollo de resistencia a la aspirina es un fenómeno comúnmente reportado. Sin embargo, sus mecanismos subyacentes no se comprenden bien. Se cree que la etiología es multifactorial, con factores genéticos que juegan un papel predominante. Múltiples estudios de asociación genética, incluidas las investigaciones de todo el genoma y los análisis de genes candidatos, han demostrado la presencia de múltiples SNP dentro de los genes asociados con COX, TXA2 y receptores plaquetarios. Se ha descubierto que estos SNP tienen un impacto perjudicial en la eficacia de la aspirina. Aproximadamente, una amplia gama de individuos que toman AAS demuestra una respuesta subóptima con diferentes grados de HPR. Como resultado, este subconjunto de pacientes exhibe tasas más altas de eventos vasculares tromboembólicos recurrentes. Este fenómeno a menudo se conoce como resistencia a la aspirina. La falta de consenso y la ambigüedad de la definición dieron lugar a una presentación de informes incoherente. El Grupo de Trabajo sobre Trombosis de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) ha desarrollado un sistema de clasificación que distingue la resistencia clínica y la resistencia de laboratorio. La incapacidad de evitar eventos cardiovasculares en pacientes en terapia con AAS se reconoce como resistencia clínica a la aspirina. Estos pacientes solo pueden ser reconocidos retrospectivamente, ya que la ocurrencia de eventos trombóticos debe tener lugar después del inicio de la aspirina. Por el contrario, la resistencia a la aspirina en laboratorio se produce cuando la reactividad plaquetaria in vitro no se ve obstaculizada a pesar de la exposición al AAS. Este fenómeno surge cuando hay una supresión inadecuada de la síntesis de TXA2 o de la agregación plaquetaria. Estudios previos han sugerido un vínculo entre los efectos antiplaquetarios del AAS y las variantes en los genes que codifican COX, TXA2 y los receptores de superficie plaquetaria. En comparación con la cantidad de datos disponibles para el clopidogrel, la investigación que respalda la traducción de esos efectos en resultados clínicos aún se encuentra en una fase más preliminar. Teniendo en cuenta el panorama hemostático, se han investigado varios genes candidatos. Los resultados nunca fueron unívocos. La codificación PTGS1 y PTGS2 para COX-1 y COX-2, respectivamente, se ha estudiado a fondo. Muchos estudios apoyaron la interacción entre rs10306114/rs3842787 con la respuesta alterada de la aspirina; sin embargo, los datos fueron inconsistentes. PTSG2 es un gen altamente polimórfico, aunque solo unos pocos SNP afectan la función y expresión de la enzima. El alelo rs20417 C se relacionó significativamente con la resistencia a la aspirina en 450 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico. No todas las investigaciones apoyan o confirman estos resultados.
Las variaciones en el gen ITGB3, que codifica para la glicoproteína GP IIb/IIIa, el receptor específico de fibrinógeno, se han relacionado con diversos grados de sensibilidad a la aspirina, lo que resulta en tasas más altas de eventos trombóticos.
Algunos estudios demostraron una mayor resistencia a la aspirina en los portadores del alelo PIA2 en comparación con los portadores del alelo de tipo salvaje. Una revisión sistemática exhaustiva, que incluyó diez estudios que evaluaron el SNP rs5918, reveló una correlación significativa entre el alelo PIA2 y en adultos sanos. Cuatro estudios incluyeron participantes sanos, mientras que seis estudios incluyeron pacientes con una enfermedad cardiovascular. El tamaño efectivo se perdió cuando se combinaron los participantes con enfermedad cardiovascular y los que no la tenían. Esta observación podría atribuirse a la posibilidad de que los pacientes con ECV estén usando medicamentos que podrían afectar la función plaquetaria. Una vez más, surgieron resultados inconsistentes de otros estudios. Investigaciones anteriores mostraron un aumento de la agregación plaquetaria a diferentes agonistas a pesar de la exposición a ASA en individuos sanos con variantes de PEAR1. El impacto en los resultados cardiovasculares fue evaluado por Lewis et al en un análisis post-hoc del estudio ASPREE (Aspirina en eventos reductores en ancianos). Fue un ECA doble ciego controlado con placebo que asignó una proporción de pacientes de 1:1 a 100 mg diarios de AAS o placebo. El criterio de valoración compuesto primario incluyó MACE, accidente cerebrovascular isquémico y eventos hemorrágicos. No surgió ninguna interacción significativa entre rs12041331 y ninguno de los resultados. Por otro lado, Li et al. reportaron una asociación significativa entre la variante antes mencionada y las puntuaciones que miden la función neurológica, como la Escala de Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud, el Índice de Bartel y la Escala de Rankin Modificada. Recientemente, además de relacionar las variantes genéticas con la resistencia a la aspirina, se ha estudiado el papel potencial de los EA gastrointestinales.
Mauriello A, Ascrizzi A, Molinari R, Falco L, Caturano A, D’Andrea A, Russo V. Pharmacogenomics of Cardiovascular Drugs for Atherothrombotic, Thromboembolic and Atherosclerotic Risk. Genes (Basel). 2023 Nov 9;14(11):2057. doi: 10.3390/genes14112057. PMID: 38003001; PMCID: PMC10671139.
