La variación genética individual puede influir en los efectos clínicos de los analgésicos. Samina Ali y colegas del Departamento de Pediatría en la Facultad de Medicina y Odontología y en Instituto de Investigación de la Salud de la Mujer y el Niño (WCHRI), en la Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá, estudiaron los efectos de los polimorfismos CYP2C9, CYP3A4 y CYP2D6 sobre la eficacia clínica y la seguridad del ibuprofeno y la oxicodona. En una cohorte pediátrica, el genotipo no alteró el efecto analgésico del ibuprofeno o la oxicodona, sin embargo, la variación del CYP2C9 influyó en los efectos adversos del ibuprofeno. Los objetivos primarios del estudio fueron evaluar si las variaciones alélicas afectarían la efectividad clínica y la ocurrencia de eventos adversos (EA). Esta cohorte observacional prospectiva pragmática incluyó a niños de 4 a 16 años que fueron atendidos en un departamento de emergencias pediátricas con una fractura aguda y se les recetó ibuprofeno u oxicodona para el manejo del dolor en el hogar. Se obtuvieron muestras de saliva para el genotipado de variantes alélicas y se realizó un seguimiento telefónico diario durante 3 días. El dolor se midió mediante la Escala de Dolor de Cara-Revisada. Se incluyeron 210 niños (n=140 ibuprofeno y n=70 oxicodona); la edad media fue de 11.1 (±DE 3.5) años, el 33.8% eran mujeres. La mediana de reducción del dolor en el día 1 fue similar entre los grupos con ibuprofeno 4 u oxicodona 4. Durante los 3 días, el grupo de oxicodona experimentó más EA que el grupo de ibuprofeno (78.3% frente a 53.2%, p < 0.001). Aquellos con un alelo de función reducida CYP2C9*2 experimentaron menos eventos adversos con ibuprofeno en comparación con aquellos con un alelo de funcionamiento normal CYP2C9*1 (P=0.003). Ni las variantes del CYP3A4 ni la clasificación del fenotipo del CYP2D6 afectaron el efecto clínico ni el EA. Aunque el alivio del dolor fue similar, los niños que recibieron oxicodona experimentaron más EA, en general, que los que recibieron ibuprofeno. Para los niños que recibieron ibuprofeno u oxicodona, el alivio del dolor no se vio afectado por las variaciones genéticas en CYP2C9 o CYP3A4/CYP2D6, respectivamente. Para los niños que recibieron ibuprofeno, la presencia de CYP2C9*2 se asoció con menos eventos adversos.
Las experiencias de dolor pueden ser muy variables entre individuos y un enfoque estandarizado puede no ser suficiente, o incluso seguro, para todos los pacientes. Las diferencias genéticas afectan no solo la percepción y la eficacia del dolor, sino también la probabilidad de experimentar eventos adversos relacionados con el uso de analgésicos. La farmacogenética puede ayudar a explicar estas diferencias y cómo adaptar el tratamiento en consecuencia. Las enzimas del citocromo pueden ser muy variables, con numerosos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se sabe que afectan la respuesta a la medicación. La variación del polimorfismo de un solo nucleótido puede dar lugar a una variedad de fenotipos metabólicos, con las correspondientes diferencias farmacocinéticas que afectan a la eficacia clínica del fármaco y a la seguridad de cada paciente.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los opioides son 2 de las categorías de analgésicos más utilizadas en el mundo. Los antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno son metabolizados principalmente por el CYP2C9 a metabolitos inactivos. Los SNPs que afectan a estos genes pueden reducir el aclaramiento de ibuprofeno. La reducción del aclaramiento de ibuprofeno puede dar lugar a niveles séricos más activos del fármaco, lo que puede aumentar la eficacia clínica, pero también puede aumentar el riesgo de eventos adversos. Se sabe que la oxicodona, un opioide oral recetado con frecuencia, es metabolizada principalmente por el CYP3A4 y el CYP2D6 en metabolitos de actividad variable. El CYP3A4 está involucrado en el metabolismo de alrededor del 50% de los medicamentos recetados actualmente y es el principal metabolizador de la oxicodona. El CYP2D6 metaboliza aproximadamente el 25% de todos los medicamentos utilizados clínicamente y es responsable de la conversión de la oxicodona en su metabolito más activo, oximorfona. Las variantes alélicas del CYP2D6 conducen a diferentes fenotipos metabólicos relacionados con los opioides, que van desde un metabolismo deficiente hasta un metabolismo ultrarrápido, lo que afecta el efecto analgésico y el riesgo de toxicidad por opioides para pacientes individuales. La oxicodona no metabolizada es responsable de la mayor parte de su actividad analgésica.
El objetivo de este estudio fue determinar cómo la función metabólica de CYP2C9 o CYP3A4/CYP2D6 afectaría la efectividad clínica o el perfil de seguridad del ibuprofeno u oxicodona, respectivamente. Se planteó la hipótesis de que la reducción de la función del CYP2C9 conduciría a un aumento de la eficacia y a un mayor número de eventos adversos con el ibuprofeno, la reducción del funcionamiento del CYP3A4 daría lugar a un aumento de la eficacia analgésica y un aumento de los acontecimientos adversos, y la reducción de la función del CYP2D6 daría lugar a una reducción de la eficacia y a una disminución de los acontecimientos adversos con la oxicodona.
Ali S, Yukseloglu A, Ross CJ, Rosychuk RJ, Drendel AL, Manaloor R, Johnson DW, Le May S, Carleton B. Effects of pharmacogenetic profiles on pediatric pain relief and adverse events with ibuprofen and oxycodone. Pain Rep. 2023 Oct 17;8(6):e1113. doi: 10.1097/PR9.0000000000001113. PMID: 38027465; PMCID: PMC10659733.
