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Farmacogenómica y Raza

El uso de la raza en la toma de decisiones clínicas está siendo objeto de un escrutinio cada vez mayor, en parte debido al creciente reconocimiento de que el diagnóstico y el tratamiento basados en la raza reflejan supuestos sociales, biológicos y genéticos erróneos. A pesar de esta preocupación, las directrices, los algoritmos y los organismos asesores y reguladores (incluida la FDA) utilizan regularmente la raza de manera que influye en las decisiones clínicas. Por ejemplo, las “correcciones” basadas en la raza se han considerado problemáticas en los algoritmos, las puntuaciones de riesgo y los cálculos fisiológicos utilizados en cardiología, nefrología, urología y obstetricia.

La farmacogenómica es un campo que explora las relaciones entre los genes y los efectos de los fármacos, con potencial para “personalizar” la terapia médica. En el caso de los escenarios clínicos en los que un genotipo está claramente vinculado a resultados importantes, las pruebas genéticas directas parecen obviar la necesidad de utilizar la raza como sustituto de la predisposición genética en la toma de decisiones. Sin embargo, la investigación farmacogenómica a menudo invoca la raza para estratificar el riesgo genético: la suposición es que las categorías raciales pueden distinguir suficientemente a las poblaciones con prevalencias altas o bajas de ciertos genes, lo que permite a los médicos identificar grupos de alta prevalencia para las pruebas. La FDA y los autores de las guías clínicas generalmente han adoptado este enfoque, invocando la raza y el origen étnico en las recomendaciones para la detección genética antes de usar ciertos medicamentos. Sin embargo, una inspección minuciosa de varios ejemplos revela que la detección farmacogenética basada en la raza es problemática.

El alopurinol puede causar reacciones adversas cutáneas graves (SCAR, por sus siglas en inglés), que son potencialmente mortales. Los investigadores de Taiwán fueron los primeros en demostrar la asociación del alelo HLA-B*5801 con las SCAR inducidas por alopurinol. Estudios posteriores confirmaron la asociación y demostraron un amplio rango de frecuencias de HLA-B*5801 entre los grupos etnoraciales. El Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) recomendó recientemente que las personas de ascendencia sudasiática y afroamericana se sometieran a pruebas para detectar el alelo HLA-B*5801 antes de iniciar el tratamiento con alopurinol. Sin embargo, la variación genética dentro de ciertas poblaciones geográficas o grupos étnicos puede exceder la variación entre categorías raciales. Las frecuencias alélicas HLA-B*5801 publicadas demuestran esta diversidad genética intrapoblacional y las limitaciones de las recomendaciones del ACR. Los datos de Suiza, disponibles por ciudad, no por raza o etnia, ilustran este punto. A pesar del tamaño relativamente pequeño de Suiza y de la homogeneidad racial comparativa, las frecuencias de HLA-B*5801 varían considerablemente en todo el país. Aunque la frecuencia promedio de HLA-B*5801 en Suiza es comparable con la de la población blanca de EE.UU., la ciudad de Basilea tiene una frecuencia más alta de HLA-B*5801 que la población afroamericana de EE.UU. Sobre la base de los supuestos de costo-efectividad de la guía ACR, un posible argumento teórico es que los residentes suizos de Ginebra y Basilea, pero no de Lausana o Berna, deben someterse a pruebas de detección.

La directriz del ACR cita a los chinos Han, coreanos y tailandeses como ejemplos de ascendencia del sudeste asiático, a pesar de que China y Corea no suelen considerarse países del sudeste asiático. A continuación, la directriz establece que el cribado es rentable en las poblaciones asiáticas en general. Sin embargo, Japón se encuentra en Asia, pero la frecuencia alélica de HLA-B*5801 en Japón es incluso menor que la de las personas blancas en los EE.UU., a quienes no se les recomienda el cribado. Además, la recomendación de examinar a todos los pacientes afroamericanos en los EE.UU. antes de recetar alopurinol oculta la amplia variación de HLA-B*5801 en África, donde las frecuencias de HLA-B*5801 notificadas, basados en tamaños de muestra pequeños, oscilan entre el 1% (comparable con las personas blancas en los EE. UU.) y el 10% (comparable con Tailandia). En conjunto, estos ejemplos indican que la comparación de las frecuencias de HLA entre grupos raciales, étnicos o geográficos se complica por la variabilidad en el tamaño de la muestra y los métodos de muestreo, y por el uso inconsistente de categorías raciales y geográficas.

La FDA emitió una guía igualmente confusa basada en la raza para la detección genética antes del uso de carbamazepina y oxcarbazepina. Por ejemplo, la etiqueta del medicamento para la carbamazepina recomienda la detección de HLA-B*1502 en todas las “poblaciones de riesgo” y señala un mayor riesgo “en amplias áreas de Asia”; sin embargo, el HLA-B*1502 está casi ausente en Corea del Sur y Japón.

La declaración de la FDA reconoce que los médicos se enfrentan a problemas prácticos al aplicar las recomendaciones de detección basadas en la raza. La investigación clínica, y las directrices clínicas derivadas de ella, no pueden proporcionar definiciones consistentes y coherentes de las categorías raciales porque dichas categorías son conceptos fluidos y socialmente construidos. Se pide a los médicos que se centren en ciertas razas o etnias para la detección, pero las definiciones (p. ej., “ascendencia del sudeste asiático” en la directriz del ACR) varían entre los autores y a lo largo del tiempo, y la ascendencia mixta rara vez se aborda y es probable que aumente en frecuencia. Dada esta incertidumbre, los médicos deben confiar en sus propias intuiciones. Por ejemplo, un estudio de caso sobre la prescripción de pautas para la hipertensión en Inglaterra y Gales, basado en la evaluación de documentos de pautas y entrevistas semiestructuradas con 11 expertos, ilustra la confusión y el desacuerdo sobre la identificación y el etiquetado de las personas negras de ascendencia caribeña, norteafricana, subsahariana y mixta. Por lo tanto, las recomendaciones de detección farmacogenética basadas en la raza pueden dar lugar a una variación considerable de la práctica y a la creación de estereotipos, con consecuencias clínicas desconocidas y reforzamiento de creencias preexistentes sobre la raza como constructo biológico.

Las recomendaciones de detección basadas en la raza para el alopurinol, la carbamazepina y la oxcarbazepina contrastan con las pruebas de detección universales recomendadas para el abacavir. Aprobado por la FDA en 1998 para el tratamiento del VIH, el abacavir también causa una reacción adversa grave asociada con un alelo HLA, HLA-B*5701. Se han descrito variaciones en la frecuencia de los alelos según la raza, con tasas más altas entre los individuos blancos de EE.UU. (4%) en comparación con los individuos afroamericanos de EE UU. (1%), casi exactamente la inversa de las frecuencias de HLA-B*5801 en estas poblaciones. Sin embargo, a pesar de la variación genética, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos y la FDA emitieron una guía que indica que todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de HLA-B*5701 antes de usar abacavir. La farmacogenómica plantea desafíos para los investigadores, los responsables políticos y los médicos. El cribado universal de la predisposición genética a las reacciones adversas a los medicamentos haría innecesarios los algoritmos basados en la raza, pero los imperativos de utilizar los recursos limitados de forma juiciosa pueden justificar un cribado más selectivo, dirigido a los grupos de alta prevalencia, si dichos grupos pueden identificarse con precisión. Aunque la estratificación del riesgo genético según la ascendencia multigeneracional puede parecer clínicamente atractiva, la toma de decisiones farmacogenéticas basada en la raza o en la ascendencia está limitada por la variación genética intrapoblacional y la fluidez y la construcción social de las categorías raciales. Para que los enfoques no universales basados en la población tengan éxito, requerirán más matices y claridad que las categorías raciales amplias como negro, asiático y blanco. Las lecciones de la farmacogenómica ilustran que la raza es un mal sustituto de la biología, y los médicos harían bien en tratarla en consecuencia.

Ejemplo de frecuencias alélicas HLA-B*5801 en poblaciones seleccionadas de EE.UU., Asia y Suiza, según lo informado en la base de datos de redes de frecuencias alélicas (AFND).

Gonzalez-Galarza  FF, McCabe  A, Santos  EJMD,  et al.  Allele Frequency Net Database (AFND) 2020 update: gold-standard data classification, open access genotype data and new query tools.  Nucleic Acids Res. 2020;48(D1):D783-D788. doi:10.1093/nar/gkz1029

Goodman CW, Brett AS. Race and Pharmacogenomics—Personalized Medicine or Misguided Practice? JAMA. 2021;325(7):625–626. doi:10.1001/jama.2020.25473.

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