El costo del descubrimiento y desarrollo de fármacos depende principalmente del fracaso, y solo alrededor del 10% de los programas clínicos finalmente reciben aprobación. Eric Vallabh Minikel, Jeffery L. Painter, Coco Chengliang Dong y Matthew R. Nelson del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica, Broad Institute, Cambridge, MA, y de la Deerfield Management Company LP y Genscience LLC, de Nueva York, estimaron que la evidencia genética humana duplica la tasa de éxito desde el desarrollo clínico hasta la aprobación. En un nuevo estudio aprovecharon el crecimiento de la evidencia genética durante la última década para comprender mejor las características que distinguen el éxito y el fracaso clínico. Estimaron que la probabilidad de éxito de los mecanismos farmacológicos con apoyo genético es 2.6 veces mayor que la de aquellos que no lo tienen. Este éxito relativo varía entre las áreas de terapia y las fases de desarrollo, y mejora a medida que aumenta la confianza en el gen causal, pero en gran medida no se ve afectado por el tamaño del efecto genético, la frecuencia de los alelos menores o el año de descubrimiento. Estos resultados indican que estamos lejos de alcanzar el máximo conocimiento genético que ayude al descubrimiento de objetivos para fármacos más eficaces.
La genética humana es una de las únicas formas de evidencia científica que puede demostrar el papel causal de los genes en las enfermedades humanas. Proporciona una herramienta crucial para identificar y priorizar posibles objetivos farmacológicos, proporcionando información sobre el efecto esperado (o la falta del mismo) del compromiso farmacológico, las relaciones dosis-respuesta y los riesgos de seguridad. No obstante, quedan muchas preguntas sobre la aplicación de la genética humana en el descubrimiento de fármacos. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de rasgos complejos y comunes, incluidas muchas enfermedades, generalmente identifican variantes de efecto pequeño. Esto contribuyó al escepticismo inicial sobre el valor de los GWAS. Como anécdota, estas variantes pueden indicar objetivos farmacológicos de gran éxito y, sin embargo, el apoyo genético de los GWAS es algo menos predictivo del avance de los objetivos farmacológicos que el apoyo de las enfermedades mendelianas.
Los resultados de este complejo estudio abogan por una inversión continua para ampliar la evidencia similar a GWAS, particularmente para muchas enfermedades complejas con opciones de tratamiento que no logran modificar la enfermedad. Aunque la evidencia genética tiene valor en la mayoría de las áreas terapéuticas, su beneficio es más pronunciado en algunas áreas que en otras. Además, es posible que las áreas de terapia para las cuales la evidencia genética tuvo un menor impacto se hayan centrado más en el manejo de los síntomas. De ser así, predeciríamos que, en el caso de los fármacos destinados a modificar enfermedades, la genética humana debería resultar, en última instancia, muy valiosa en todas las áreas terapéuticas.
Minikel, E.V., Painter, J.L., Dong, C.C. et al. Refining the impact of genetic evidence on clinical success. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07316-0
