Las proteínas 1 y 2 relacionadas con el receptor del subgrupo C del virus de la leucemia felina humana (FLVCR1 y FLVCR2) son miembros de la superfamilia de facilitadores principales. Su disfunción está relacionada con varios trastornos clínicos, incluidos PCARP, HSAN y síndrome de Fowler. Estudios anteriores concluyeron que FLVCR1 puede funcionar como un exportador de hemo, mientras que se sugirió que FLVCR2 actuaría como un importador de hemo, pero aún no se habían logrado pruebas bioquímicas y moleculares detalladas concluyentes sobre la función de ambos transportadores. Keiken Ri, Tsai-Hsuan Weng, Ainara Claveras Cabezudo y colegas muestran que FLVCR1 y FLVCR2 facilitan el transporte de colina y etanolamina a través de la membrana plasmática, utilizando un proceso de translocación de sustrato impulsado por la concentración. A través de análisis estructurales y computacionales, han identificado distintos estados conformacionales de los FLVCR y desentrañaron la química de coordinación subyacente a sus interacciones con el sustrato. Los residuos de triptófano y tirosina completamente conservados forman la bolsa de unión de ambos transportadores y confieren selectividad por la colina y la etanolamina a través de interacciones catión-π. Estos hallazgos aclaran los mecanismos de transporte de colina y etanolamina por FLVCR1 y FLVCR2, mejoran nuestra comprensión de las mutaciones asociadas a enfermedades que interfieren con estos procesos vitales y arrojan luz sobre la dinámica conformacional de estas principales proteínas de la superfamilia facilitadora durante el ciclo de transporte.
La familia del receptor del subgrupo C del virus de la leucemia felina (FLVCR), miembro de la superfamilia de facilitadores principales (MFS) de transportadores activos secundarios, consta de cuatro parálogos codificados por el grupo de genes humanos SLC491. FLVCR1 (también conocido como SLC49A1 o MFSD7B) se identificó inicialmente como el receptor de superficie celular para el virus de la leucemia felina (FeLV). FLVCR2 (también conocido como SLC49A2 o MFSD7C) comparte un 60% de identidad de secuencia con FLVCR1 en el dominio transmembrana, pero no se une a la proteína de la envoltura del subgrupo C del virus de la leucemia felina. Ambos transportadores exhiben una distribución tisular ubicua en humanos y tienen importantes implicaciones hematopatológicas y neuropatológicas. La disfunción de FLVCR1 causada por mutaciones de la línea germinal se asocia con ataxia de la columna posterior con retinitis pigmentosa (PCARP) y neuropatías sensoriales y autonómicas hereditarias (HSAN). De manera similar, el truncamiento y las mutaciones sin sentido en FLVCR2 se asocian con vasculopatía proliferativa cerebral autosómica recesiva (síndrome de Fowler). Además, se sugiere que ambas variantes de FLVCR tienen un papel clave en el desarrollo y la diferenciación celular, incluidas la angiogénesis y la tumorigénesis.
Estudios anteriores demostraron que FLVCR1 era necesario y suficiente para regular el contenido de hemo celular y, por lo tanto, concluyeron que FLVCR1 puede funcionar como un supuesto exportador de hemo, mientras que se sugirió que FLVCR2 actuara como un importador de hemo, pero sus funciones definitivas en esta capacidad siguen siendo difíciles de alcanzar. Para comprender sus funciones, es necesaria una validación experimental a nivel bioquímico y molecular, que conectará las funciones fisiológicas de estos transportadores y su relevancia clínica con sus acciones mecanicistas específicas. Estudios recientes indicaron que FLVCR1 participa en el transporte de colina; sin embargo, los ligandos para FLVCR2 siguen siendo difíciles de conseguir. Los autores utilizaron un enfoque integrador, que incluye ensayos de transporte de radioligandos basados en células, microscopía crioelectrónica de análisis de una sola partícula (crio-EM), mutagénesis guiada por estructura y simulaciones de dinámica molecular atomística para caracterizar la especificidad del ligando, la arquitectura molecular y la estructura conformacional. panorama de los transportadores FLVCR1 y FLVCR2.
Ri, K., Weng, TH., Claveras Cabezudo, A. et al. Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07444-7.
