El beneficio de las pruebas farmacogenéticas antes de comenzar la terapia farmacológica ha sido bien documentado para varias combinaciones de un solo gen y fármaco. Sin embargo, no se ha evaluado rigurosamente la utilidad clínica de una estrategia de genotipado preventivo utilizando un panel farmacogenético.
Jesse J. Swen, del Departamento de Farmacia Clínica y Toxicología, Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos, y colegas de otros países llevaron a cabo un estudio abierto, multicéntrico, controlado, aleatorizado por conglomerados y de implementación cruzada de un panel farmacogenético de 12 genes en 18 hospitales, nueve centros de salud comunitarios y 28 farmacias comunitarias en siete países europeos (Austria, Grecia, Italia, Países Bajos, Eslovenia, España y Reino Unido). Los pacientes de 18 años o más que recibieran una primera prescripción de un fármaco clínicamente recomendado en las directrices del Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandesa (fármaco índice) como parte de la atención de rutina eran elegibles para la inclusión. Los criterios de exclusión incluyeron pruebas genéticas previas para un gen relevante para el fármaco índice, una duración planificada del tratamiento de menos de 7 días consecutivos e insuficiencia renal o hepática grave. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio. Los participantes fueron genotipados para 50 variantes de la línea germinal en 12 genes, y aquellos con una variante procesable (es decir, un resultado de la prueba de interacción fármaco-gen para el que el Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés [DPWG] recomendó un cambio al tratamiento farmacológico estándar) fueron tratados de acuerdo con las recomendaciones del DPWG. Los pacientes del grupo control recibieron tratamiento estándar. Con el fin de preparar a los médicos para las pruebas farmacogenéticas preventivas, se educó a los equipos locales durante una visita de iniciación al centro y se puso a disposición material educativo en línea. El resultado primario fue la aparición de reacciones adversas a medicamentos clínicamente relevantes dentro del período de seguimiento de 12 semanas. Los análisis fueron independientes de la adherencia de los pacientes a las directrices del DPWG. El análisis primario se realizó mediante un análisis de control de acceso, en el que se compararon los resultados en personas con una interacción fármaco-gen accionable en el grupo de estudio frente al grupo de control, y solo si la diferencia era estadísticamente significativa se realizó un análisis que incluyó a todos los pacientes del estudio. Se compararon los resultados entre el grupo de estudio y el grupo de control, tanto para los pacientes con un resultado de la prueba de interacción fármaco-gen procesable (un resultado para el que el DPWG recomendó un cambio al tratamiento farmacológico estándar) como para todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco índice. El análisis de seguridad incluyó a todos los participantes que recibieron al menos una dosis de un fármaco del estudio. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03093818 y está cerrado a nuevos participantes.
Entre el 7 de marzo de 2017 y el 30 de junio de 2020, se evaluó la elegibilidad de 41 696 pacientes y 6944 (51.4% mujeres, 48.6 % hombres; 97.7 % de etnia europea, mediterránea o de Oriente Medio autodeclarada) y se les asignó para recibir tratamiento farmacológico guiado por genotipo (n=3342) o atención estándar (n=3602). 99 pacientes (52 [1.6%] del grupo de estudio y 47 [1.3%] del grupo de control) retiraron su consentimiento después de la asignación del grupo. 652 participantes (367 [11.0%] en el grupo de estudio y 285 [7.9%] en el grupo de control) se perdieron durante el seguimiento. En los pacientes con un resultado procesable para el fármaco índice (n=1558), se produjo una reacción adversa clínicamente relevante en 152 (21.0%) de los 725 pacientes del grupo de estudio y en 231 (27.7%) de los 833 pacientes del grupo de control (p=0.0075), mientras que para todos los pacientes, la incidencia fue de 628 (21.5%) de 2923 pacientes en el grupo de estudio y de 934 (28.6%) de 3270 pacientes en el grupo control (p <0.0001).
El tratamiento guiado por genotipos mediante un panel farmacogenético de 12 genes redujo significativamente la incidencia de reacciones adversas a medicamentos clínicamente relevantes y fue factible en diversas organizaciones y entornos de sistemas sanitarios europeos. La implementación a gran escala podría ayudar a que la terapia farmacológica sea cada vez más segura.
Financiación: European Union Horizon 2020.
Swen JJ, van der Wouden CH, Manson LE, et al. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. Lancet (London, England). 2023 Feb;401(10374):347-356. DOI: 10.1016/s0140-6736(22)01841-4. PMID: 36739136.
