Los análisis de asociación de todo el genoma utilizando plataformas metabolómicas de alto rendimiento han dado lugar a nuevos conocimientos sobre la biología del metabolismo humano. Este conocimiento detallado de los determinantes genéticos del metabolismo sistémico ha sido fundamental para descubrir cómo las vías genéticas influyen en los mecanismos biológicos y en las enfermedades complejas. Minna K. Karjalainen y colegas
realizaron un estudio de asociación de todo el genoma para 233 rasgos metabólicos circulantes cuantificados por espectroscopia de resonancia magnética nuclear en hasta 136 016 participantes de 33 cohortes. Identificaron más de 400 loci independientes y asignaron genes causales probables en dos tercios de ellos mediante la curación manual de candidatos biológicos plausibles. Utilizaron perfiles metabólicos detallados de variantes asociadas a lipoproteínas y lípidos para caracterizar mejor cómo los loci lipídicos conocidos y los nuevos loci afectan el metabolismo de las lipoproteínas a nivel granular. Demostraron la utilidad traslacional de los datos moleculares fenotipados de forma exhaustiva, caracterizando las asociaciones metabólicas de la colestasis intrahepática del embarazo. Observaron una pleiotropía genética sustancial para múltiples vías metabólicas e ilustraron la importancia de una cuidadosa selección de instrumentos en el análisis de aleatorización mendeliana, revelando una supuesta relación causal entre la acetona y la hipertensión.
Los grandes estudios de asociación de genoma completo (GWAS) junto con plataformas de perfiles metabólicos han identificado con éxito muchos loci asociados con rasgos metabólicos circulantes. Por ejemplo, los estudios que combinan la genómica con perfiles metabólicos detallados de una plataforma metabolómica de alto rendimiento basada en espectroscopia de resonancia magnética nuclear han permitido identificar decenas de loci de rasgos asociados a lípidos, lipoproteínas y ácidos grasos circulantes y moléculas pequeñas como los aminoácidos. Estos estudios han proporcionado nuevos conocimientos sobre la biología del metabolismo humano y han guiado estudios epidemiológicos a gran escala, como los análisis de aleatorización mendeliana, para inferir relaciones causales. El GWAS de este estudio se realizó bajo el modelo aditivo por separado en cada una de las 33 cohortes. El metaanálisis posterior incluyó 233 rasgos metabólicos, incluidos 213 parámetros lipídicos y lipoproteicos o ácidos grasos y 20 rasgos no lipídicos (aminoácidos, cuerpos cetónicos y glucólisis/gluconeogénesis, equilibrio de líquidos y metabolitos relacionados con la inflamación). Después del filtrado de variantes y el control de calidad, se incluyeron hasta 13 389 637 de polimorfismos autosómicos de un solo nucleótido (SNP) imputados en el metaanálisis de 136 016 participantes. En el metaanálisis, los autores detectaron asociaciones significativas en todo el genoma para los 233 rasgos metabólicos con pleiotropía y poligenicidad extensas. Detectaron 276 regiones amplias (definidas como una región de ±500 kb alrededor del conjunto de SNPs significativos de todo el genoma) asociadas con al menos un rasgo metabólico. 86 de estas regiones se asociaron con un solo rasgo metabólico, mientras que la mayoría de las regiones albergaron asociaciones con múltiples rasgos hasta un máximo de 214 rasgos asociados en la región APOE ligada a lípidos bien caracterizados. Los rasgos de lípidos, lipoproteínas y ácidos grasos fueron en su mayoría poligénicos, con 60 rasgos que tenían asociaciones en más de 50 loci, 137 rasgos (64.3%) que tenían asociaciones en 20-50 loci y 16 rasgos (7.5%) que tenían asociaciones en menos de 20 loci. La mayoría de los rasgos no lipídicos tenían sustancialmente menos loci asociados (13 con menos de 20 rasgos asociados; 65% de los 20 rasgos no lipídicos), incluidos 3 rasgos relacionados con el metabolismo de la glucosa (lactato, piruvato y glicerol) que tenían menos de 5 loci asociados, mientras que la glicoproteína A y algunos aminoácidos tenían asociaciones a los 20-33 loci y la creatina tenía asociaciones a los 49 loci. Los rasgos no lipídicos representaron la mayoría de las regiones con un solo rasgo asociado (78%), y la mayoría (57%) de las regiones con asociaciones de rasgos no lipídicos tenían menos de 5 rasgos metabólicos asociados en total. Por el contrario, las regiones asociadas a los rasgos de lípidos, lipoproteínas y ácidos grasos fueron generalmente más pleiotrópicas, con un 75% de las regiones asociadas a 5 o más rasgos. La diferencia de pleiotropía se debe al hecho de que el metabolismo de las lipoproteínas es un continuo, con genes que a menudo afectan a varias categorías de partículas, mientras que los rasgos no lipídicos a menudo se ven afectados por procesos y modificaciones enzimáticas más distintas, lo que conduce a una menor pleiotropía. Dentro de las 276 regiones, encontraron 8795 asociaciones entre SNPs y rasgos correspondientes a 1447 SNPs únicos. Después de resolver las señales independientes sobre la base del desequilibrio de ligamiento por pares (LD), concluyeron que las 276 regiones amplias involucraban al menos 443 loci independientes. Estimaron la heredabilidad de la variante común de todo el genoma para 223 rasgos también disponibles en el Biobanco del Reino Unido. La media de heredabilidad de los rasgos fue de 0.29, de los cuales solo alrededor de una cuarta parte se explicó por los SNP principales, lo que respalda la alta poligenicidad de muchos de los rasgos.
Karjalainen, M.K., Karthikeyan, S., Oliver-Williams, C. et al. Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07148-y.
