Vincular las variantes de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) con los mecanismos subyacentes de la enfermedad sigue siendo un desafío. Para algunas enfermedades, una estrategia exitosa ha sido buscar casos en los que múltiples loci GWAS contienen genes que actúan en la misma vía biológica. Sin embargo, nuestro conocimiento de qué genes actúan en qué vías es incompleto, particularmente para las vías específicas del tipo celular o los genes poco estudiados. Gavin R. Schnitzler y colegas del Broad Institute of MIT and Harvard, de la Novo Nordisk Foundation Center for Genomic Mechanisms of Disease, Broad Institute, Cambridge, y de las Divisions of Genetics and Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, EE.UU., presentaron un método para conectar variantes de GWAS a funciones. Este método vincula las variantes a los genes utilizando datos epigenómicos, vincula los genes a las vías de novo utilizando Perturb-seq e integra estos datos para identificar la convergencia de los loci GWAS en las vías. Aplicaron este enfoque para estudiar el papel de las células endoteliales en el riesgo genético de enfermedad arterial coronaria (EAC) y descubrieron 43 señales CAD GWAS que convergen en la vía de señalización de la malformación cavernosa cerebral (MCC). Dos reguladores de esta vía, CCM2 y TLNRD1, están vinculados a una variante de riesgo de EAC, regulan otros genes de riesgo de EAC y afectan a los procesos ateroprotectores de las células endoteliales. Estos resultados sugieren un modelo en el que el riesgo de enfermedad coronaria está impulsado en parte por la convergencia de genes causales en una vía transcripcional particular en las células endoteliales. Destacan los genes compartidos entre enfermedades vasculares comunes y raras (CAD y CCM), e identifican TLNRD1 como un nuevo miembro de la vía de señalización de CCM que no se había caracterizado anteriormente. Este enfoque será muy útil para vincular variantes a funciones para otras enfermedades poligénicas comunes.
Schnitzler, G.R., Kang, H., Fang, S. et al. Convergence of coronary artery disease genes onto endothelial cell programs. Nature 626, 799–807 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07022-x.