La secuenciación genética de cánceres de riñón humanos en todo el mundo ha revelado asociaciones entre ubicaciones geográficas y patrones de mutación específicos, lo que indica exposición a agentes promotores de mutaciones conocidos y desconocidos.
La exposición diaria a agentes químicos puede hacer que las células del cuerpo acumulen cambios genéticos llamados mutaciones somáticas. La mayoría de estos cambios no afectan apreciablemente la función celular, pero una pequeña fracción puede corromper las instrucciones genéticas y convertir una célula normal en una célula cancerosa. Senkin et al. informan en su estudio de más de 900 muestras de un tipo de tumor renal, llamado carcinoma de células renales de células claras, procedentes de diferentes partes del mundo. Esta investigación proporciona información sobre las exposiciones ambientales y los factores del estilo de vida que favorecen la acumulación de varios tipos de mutaciones somáticas en el riñón. Los autores también encontraron asociaciones entre ubicaciones geográficas y patrones de mutación específicos. Estas asociaciones pueden mapear la distribución global de agentes promotores de mutaciones conocidos y aún desconocidos, denominados mutágenos, que cambian la secuencia del genoma. Muchos mutágenos pueden provocar cáncer y se denominan carcinógenos (no todos los carcinógenos son mutágenos).
La llegada de la secuenciación de próxima generación ha facilitado enormemente los análisis genómicos y sus aplicaciones en la clínica. Entre ellos, la secuenciación del ADN genómico de las células cancerosas puede detectar cambios genéticos que se encuentran en el tumor y no en otras células del individuo, y los análisis estadísticos pueden ayudar a identificar esas pocas variantes genéticas que impulsan la formación de tumores. El conocimiento sobre estos factores puede tener implicaciones para las decisiones clínicas y, por lo tanto, la genómica del cáncer proporciona un ejemplo de medicina personalizada. Motivada por la promesa de beneficios clínicos, la secuenciación de genomas del cáncer se está generalizando. Por ejemplo, el Proyecto 100 000 Genomas del Reino Unido está procesando miles de genomas de varios tipos de cáncer.
La afluencia masiva de datos también ha revitalizado otro campo de estudio: los análisis de patrones mutacionales para comprender los mecanismos de daño y reparación del ADN. La exposición a mutágenos y otros eventos fisiológicos o asociados a enfermedades (como defectos en la reparación del ADN) modifica la secuencia del genoma de las células durante la vida de una persona y deja “huellas” o “cicatrices” permanentes en el genoma. Para decodificar estos rastros de exposición a mutágenos, los científicos han desarrollado métodos estadísticos cada vez más sofisticados. El enfoque principal se basa en el análisis de cambios, denominados sustituciones de una sola base (SBS), de un único nucleótido en la secuencia de ADN.
Dependiendo del tipo de exposición al mutágeno, algunas clases de SBS se vuelven más frecuentes que otras. Por ejemplo, la sustancia química benzo[a]pireno del humo del tabaco, que también se encuentra en el aire contaminado, interactúa con una base específica (guanina) en un nucleótido, lo que resulta en que la base finalmente se sustituya por otra base: la timina. En consecuencia, las células expuestas a esta sustancia química, como las de los pulmones o la garganta, tendrán muchas guaninas reemplazadas por timinas, mientras que las células menos expuestas a esta sustancia química, como las del cerebro o el colon, rara vez adquirirán este tipo de sustitución de nucleótidos.
Sin embargo, los patrones observados suelen ser muy complicados porque la firma mutacional inducida por un mutágeno a menudo contiene muchos tipos de SBS, con diferentes riesgos de mutación para diferentes secuencias de trinucleótidos de ADN. Además, las células están expuestas simultáneamente a una variedad de procesos mutacionales, cada uno de los cuales imprime su propia firma en el genoma.
Los métodos para aislar firmas mutacionales específicas a partir de la mezcla de otras firmas en los datos del genoma tumoral han catalogado actualmente alrededor de 100 firmas SBS, pero solo aproximadamente la mitad de ellas están asociadas con un mutágeno conocido. En un intento de hacer coincidir las firmas con sus causas, los científicos han monitorizado las mutaciones que se acumulan después de la exposición in vitro a agentes que dañan el ADN o a carcinógenos conocidos o sospechados. Muchos de estos agentes, pero no todos, indujeron un espectro característico de mutaciones.
Estos hallazgos subrayan la utilidad de las firmas mutacionales como lectura genómica rica en información que puede clasificar agentes mutagénicos. Lo preocupante es que algunos compuestos cuya actividad mutagénica no se sospechaba o se subestimaba producían una firma mutacional después de la exposición, lo que destaca la necesidad de una mayor vigilancia y una mayor evaluación de la actividad mutagénica en relación con la exposición común a sustancias químicas y medicamentos ambientales.
La exposición a mutágenos en el medio ambiente podría explicar la incidencia diferencial de tipos específicos de cáncer en todo el mundo. Un ejemplo sorprendente de esto es el cáncer de riñón, dado que algunas regiones de Europa tienen una incidencia de este tipo de cáncer que es varias veces mayor que en otras partes del mundo. Aunque una mayor vigilancia en el uso de diagnósticos podría explicar algunas diferencias en la prevalencia, también son posibles otras explicaciones, como una contribución de mutágenos ambientales o la ascendencia genética. Los análisis de Senkin y sus colegas revelan patrones geográficos extensos de firmas mutacionales en cánceres de riñón en todo el mundo y señalan oportunidades para intervenciones de salud pública en las regiones afectadas, como medidas para minimizar la exposición a mutágenos o mejorar las pruebas para las personas en riesgo.
Los autores informaron de una firma mutacional vinculada únicamente a la exposición al carcinógeno ácido aristolóquico. Aunque se conocían la exposición y la firma, el estudio definió un área afectada en la región de los Balcanes en el sudeste de Europa que es más amplia de lo esperado. Otra exposición específica de una región se encontró en Japón, donde una elevada fracción de los cánceres de riñón mostraron una firma (denominada SBS12) que anteriormente se pensaba que era principalmente específica del cáncer de hígado y cuya causa sigue siendo desconocida.
Una firma ubicua de origen desconocido contribuyó a un gran número de mutaciones. Esta firma, denominada SBS40, se encuentra en muchos otros tipos de cáncer y también en células renales normales. Sin embargo, gracias a su gran conjunto de datos centrados en los riñones, Senkin y sus colegas pudieron dividir aún más este patrón en tres firmas distintas, una de las cuales, denominada SBS40b, es específica del cáncer de riñón y cuya intensidad de señal está asociada con áreas geográficas donde hay un riesgo elevado de cáncer de riñón.
Se sugiere que la causa de la firma es un proceso desconocido que ocurre normalmente en las células del riñón, porque afecta a la mayoría de los tumores renales. Los autores informan que los niveles elevados de la firma SBS40b también se correlacionan con la presencia de marcadores bioquímicos de función renal alterada detectados en muestras de sangre de personas con tumores. Este resultado respalda estudios epidemiológicos y funcionales que apuntan al daño renal (tanto agudo como crónico) como un factor que puede contribuir al riesgo de desarrollar cáncer de riñón.
En este punto, no se puede descartar que la localización geográfica diferencial de las firmas mutacionales sea el resultado de factores genéticos hereditarios, en lugar de (o además de) exposiciones ambientales a mutágenos. Los estudios futuros que se centren en grupos de individuos con diversos ancestros genéticos en cada lugar arrojarán luz sobre esto.
Aunque los métodos para analizar patrones de mutación y los catálogos de referencia de firmas mutacionales aún están evolucionando, el estudio de las mutaciones somáticas se perfila como una herramienta sólida para aclarar las causas de las mutaciones relacionadas con el riesgo de cáncer. Además, las firmas mutacionales podrían guiar las terapias contra el cáncer al revelar características del tumor, como deficiencias en la reparación del ADN, que podrían explotarse como vulnerabilidades del tumor. Estudios extensos como esta investigación realizada por Senkin y sus colegas generan recursos valiosos para futuros estudios de genómica humana y brindan información sobre los mecanismos mutagénicos, así como orientación para los responsables de políticas sobre cómo identificar y gestionar mejor los riesgos de cáncer.
Franco I, Supek F. Genomics reveal unknown mutation-promoting agents at global sites.Nature 629, 767-768 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01190-6
Senkin, S. et al. Nature 629, 910–918 (2024).
Sosinsky, A. et al. Nature Med. 30, 279–289 (2024).
