En los laboratorios del Imperial College de Londres, Reino Unido, los investigadores están estudiando cómo pequeños grupos de neuronas y otras células apenas visibles a simple vista responden a los antidepresivos. El equipo de Parastoo Hashemi espera que estos organoides “minicerebros” finalmente nos ayuden a comprender cómo funcionan fármacos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en cerebros de tamaño completo.
En 2024 se cumplen 50 años desde que los investigadores publicaron el primer artículo sobre el primer ISRS, la fluoxetina, que llegó al mercado como Prozac en 1988. Hoy en día, los ISRS se utilizan ampliamente para tratar la depresión: en Inglaterra, en 2022, se dispensaron 46 millones de recetas de ISRS, con 21 millones de ellos para el ISRS sertralina, lo que lo convierte en el décimo medicamento más recetado ese año. Eso se compara con 57 millones de recetas del medicamento más recetado, la atorvastatina, en el mismo año.
Como tal, puede parecer extraño que investigadores como Hashemi todavía no comprendan completamente cómo funcionan los ISRS y por qué funcionan mejor en algunos pacientes que en otros. De hecho, los investigadores han luchado durante décadas por equilibrar los beneficios de los medicamentos con sus deficiencias. En 2004, Chemistry World informó que solo funcionan ligeramente mejor que tomar un placebo inactivo. Al mismo tiempo, cobró importancia la preocupación por el mayor riesgo de suicidio entre los pacientes, especialmente los niños, que tomaban ISRS. Los ISRS también tienen otros efectos secundarios potencialmente graves.
Experimentos con ratones han sugerido que algunas moléculas de señalización marcan la depresión y se relacionan con lo bien que funcionan los medicamentos antidepresivos, específicamente los ISRS. Por lo tanto, los experimentos con minicerebros de Hashemi se centran en monitorizar los niveles de estas moléculas, incluida la histamina, mediadora de la inflamación, y el neurotransmisor serotonina, que afecta el estado de ánimo.
El grupo de Hashemi produce organoides a partir de las propias células de una persona. Luego, los científicos los integran con chips que monitorizan cómo cambian las pequeñas corrientes eléctricas en las células a medida que los investigadores lavan los organoides con una solución de un medicamento. Las fluctuaciones se relacionan con los niveles de histamina y serotonina. “Creemos que esas señales químicas pueden dar una indicación de si el fármaco va a ser eficaz”, dice Hashemi a Chemistry World. Espera que las mediciones de su equipo ayuden a identificar diferencias entre las personas, mostrando “a qué medicamentos van a responder, qué combinaciones, qué dosis”.
A pesar de las lagunas en nuestro conocimiento sobre los ISRS, estos fármacos todavía desempeñan un papel importante, comenta Eero Castrén de la Universidad de Helsinki, Finlandia. “Es cierto que aún queda mucho por mejorar en la eficacia de los antidepresivos”, afirma. «Pero también es ampliamente aceptado que funcionan en muchos pacientes. No todos los pacientes, no todo el tiempo, no todas las condiciones. Pero para muchos, muchísimos pacientes, sí tienen un efecto”. Sin embargo, los ISRS siguen siendo controvertidos, ya que las opiniones bioquímicas y sociales sobre la depresión chocan. Los investigadores bioquímicos quieren saber qué sucede en nuestro cerebro durante la depresión y si podemos utilizar esos procesos para ayudar a quienes la padecen. Mientras tanto, los investigadores sociales señalan que las drogas sólo tratan los síntomas de la depresión, lo que puede enmascarar o distraer la atención de la cuestión más fundamental de abordar sus causas sociales. La incertidumbre sobre cómo funcionan los ISRS es un área clave de conflicto. Pero ¿por qué persiste esa incertidumbre?
Un motivo de incertidumbre es que los ISRS aparecieron poco después de los medicamentos vendidos en la década de 1950 que mejoraban accidentalmente el estado de ánimo de los pacientes. Uno de ellos fue el medicamento contra la tuberculosis iproniazida, que según los investigadores detuvo la enzima monoaminooxidasa que degrada los neurotransmisores noradrenalina, serotonina y dopamina. “Hizo [a los pacientes] más felices”, dice Hashemi.
La imipramina, inventada como un tratamiento antihistamínico para la alergia, sin darse cuenta se convirtió en el primero de la clase de antidepresivos tricíclicos. Los científicos no entienden exactamente cómo funcionan estos antidepresivos, pero sabemos que interactúan con proteínas receptoras que ayudan a transmitir señales a través de las células neuronales de nuestro cerebro. Los tricíclicos afectan a muchos de estos receptores, incluidos aquellos que envían señales cuando la noradrenalina, la serotonina y la dopamina se unen a ellos. Las neuronas liberan estos neurotransmisores en estructuras llamadas sinapsis para cerrar brechas con las neuronas adyacentes y enviar señales a sus vecinas.
En la década de 1960, los investigadores que buscaban minimizar los efectos secundarios se centraron en una proteína específica: la proteína transportadora de serotonina. Esta proteína absorbe las moléculas de serotonina que las neuronas han liberado en el espacio sináptico y las transporta de regreso al lugar de donde vinieron. Los medicamentos como la fluoxetina están diseñados para bloquear este proceso de recaptación y elevar los niveles de serotonina en la sinapsis, lo que da nombre a los ISRS. Pero desde entonces la evidencia ha demostrado que el bloqueo del transportador de serotonina probablemente no sea la acción más importante de los afortunados hallazgos originales sobre los antidepresivos.
Por ejemplo, varios estudios han demostrado que los niveles de serotonina no se correlacionan directamente con la depresión. En 1994, los investigadores impidieron que las personas deprimidas no tratadas comieran triptófano, el aminoácido del que nuestro cuerpo produce serotonina. La depresión de los pacientes no empeoró rápidamente. Para algunos, empeoró, pero más lentamente de lo que los científicos hubieran esperado si la serotonina fuera directamente responsable. La diferencia entre estos pacientes puede estar relacionada con por qué los ISRS funcionan mejor para algunas personas que para otras.
La controversia sobre los ISRS se convirtió en una conmoción generalizada en 2022, gracias a un artículo de revisión de la psiquiatra Joanna Moncrieff del University College London y sus colegas. Nos hemos acostumbrado tanto a la idea de que la depresión está relacionada con un desequilibrio de la serotonina que su conclusión de que no hay evidencia de que los niveles bajos de serotonina causen depresión sorprendió al mundo. “Nunca supimos cómo funcionan [los ISRS]”, dice Moncrieff. Si bien pueden aumentar los niveles de serotonina a corto plazo, Moncrieff sostiene que esto está cambiando la química básica de nuestro cerebro. Ella compara el efecto con el de beber alcohol.
La gente vincula la serotonina y la depresión más estrechamente de lo que debería, enfatiza Moncrieff, y tiene una sugerencia de por qué. “Existe un fuerte deseo entre la profesión médica de ver la depresión como una condición biológica y de creer que tenemos un tratamiento que ayudará”. “La gente espera y desea un tratamiento químico para su mal humor”. Moncrieff sostiene que las compañías farmacéuticas, los médicos y los psiquiatras se benefician de esta situación porque es rentable. También sugiere que es conveniente que los responsables políticos apoyen su uso para evitar abordar el “descontento social endémico” de otras maneras. Entonces, tal vez lo que Moncrieff llama la “utilidad percibida” de los antidepresivos nos haya impedido cuestionar más a fondo cómo funcionan.
“Si eres político, puedes dejarlo en manos de los expertos, en lugar de tener que pensar: “¿Por qué tanta gente en nuestra sociedad es infeliz?”, dice. “¿Podría tener que ver con la inseguridad financiera, la pobreza y la desigualdad? Estamos medicalizando las consecuencias de las políticas sociales y económicas que dejan a algunas personas inactivas, desempleadas e inseguras en materia de vivienda y finanzas”.
Hashemi se centra en las bases bioquímicas de la depresión. “Si experimentas algo que te causa estrés, cambia permanentemente la estructura y la química de tu cerebro”, dice. “Avanzando, cambias tu comportamiento. Los químicos determinan cómo cambias tu comportamiento”.
Mucha gente ha tomado el artículo de Moncrieff de 2022 como una razón para atacar a los ISRS y a la psiquiatría en general, señala Hashemi. “Sabemos que [los ISRS] no son perfectos”, dice. ‘Nadie los ama. Pero funcionan, y funcionan bastante bien para un subconjunto de pacientes. El público se está volviendo susceptible a una retórica anti-ISRS bastante peligrosa que puede ser realmente perjudicial para las personas que los necesitan. Creo que tenemos que dejar muy claro que eso no se basa en la ciencia”.
Sin embargo, Hashemi acepta que no comprender completamente las razones químicas y fisiológicas hace que sea difícil explicar algunas peculiaridades de los ISRS, como las diferencias entre individuos. Sin embargo, señala que algunas personas que no responden a los ISRS tienen una versión específica, o polimorfismo, del gen que lleva instrucciones sobre cómo producir la proteína transportadora de serotonina. Este es un tema que su equipo pretende estudiar con sus minicerebros.
Si bien Castrén señala que a la mayoría de los pacientes no les importa exactamente cómo funcionan los ISRS, su equipo ha ayudado a encontrar una nueva y prometedora explicación potencial. Los científicos se han centrado en el papel de la proteína del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). BDNF ayuda a mantener vivas las neuronas y permite la plasticidad, el proceso en el que las neuronas crecen y cambian sus conexiones. En la década de 1990, los investigadores descubrieron que en pruebas con animales que simulaban la depresión, la reducción de la secreción de BDNF daba lugar a menos sinapsis. Inyectar BDNF directamente en sus cerebros podría aumentar el número de sinapsis y revertir un comportamiento similar a la depresión.
A principios de la década de 2000, los investigadores descubrieron que los ISRS promueven el crecimiento de neuronas en áreas del cerebro como la corteza prefrontal, destaca Castrén. “Pensábamos que se trataba de un efecto indirecto de la serotonina propiamente dicha”, afirma. En los últimos años, el equipo de Castrén ha descubierto que los antidepresivos se unen directamente a la proteína receptora de las neuronas que reconoce el BDNF, llamada TrkB. «Para la plasticidad, y en ratones para las respuestas conductuales similares a los antidepresivos, la unión a TrkB parece ser necesaria», afirma Castrén. “En nuestra opinión, lo fundamental que hacen los antidepresivos es unirse a TrkB”.
Castrén espera que los efectos de los ISRS sobre la plasticidad puedan conciliar ideas sobre factores sociales y bioquímicos. El entorno social de una persona, incluida potencialmente la psicoterapia, debe ayudar a mejorar la salud mental, mientras que las drogas desencadenan la plasticidad. “Necesitas ambos”, comenta Castrén. Sin embargo, señala que los ISRS “son más baratos que los dulces”, mientras que el apoyo en forma de psicoterapia es muy caro. “Con la cantidad de personas que sufren depresión, es casi imposible pensar siquiera en tener un psicoterapeuta para todas estas personas”.
La reciente atención prestada a los ISRS ha impulsado la financiación de la investigación en esta área, dice Hashemi, “porque hay una gran necesidad de ello”. Ella cree que esto podría conducir a avances importantes, especialmente en el uso de pruebas preclínicas y de inteligencia artificial para desarrollar mejores antidepresivos. “Tenemos por delante entre cinco y diez años de desarrollos interesantes”, afirma.
En última instancia, Hashemi confía en que los científicos puedan resolver el enigma de los ISRS, citando los 80 años que llevó descubrir cómo funcionaba la aspirina. “La gente ha perdido la paciencia con el proceso con los ISRS”, afirma. “Pero eso no significa que la comunidad no esté trabajando a tiempo completo tratando de entender cómo funcionan. No tenemos la tecnología que necesitamos en este momento. Pero lo haremos, es sólo cuestión de tiempo”.
Extance A. Why don’t we know how antidepressants work yet? Chemistry World. 24 June, 2024.
