Medicina Genómica
El Proyecto Genoma Humano representa el avance científico más importante en la historia de la humanidad desde el Renacimiento. Gracias al conocimiento del Genoma Humano, ha sido posible en las últimas décadas sentar las bases de la nueva Medicina Genómica, cuya implementación marcará el futuro a la hora de entender y abordar las enfermedades, así como establecer pautas para preservar la salud.
Las tres áreas principales en las que la Medicina Genómica transformará la práctica médica actual son: (i) la etiopatogenia de las enfermedades; (ii) diagnóstico precoz/presintomático; y (iii) tratamiento personalizado.
En el área de la etiopatogenia o la comprensión de las causas primarias responsables de la patología humana, de las que hoy en día solo se conoce el 10%, la Medicina Genómica nos permitirá comprender por qué enfermamos y cómo podemos preservar las condiciones de salud. Esto se logrará con genómica estructural y funcional, transcriptómica, epigenética, proteómica y metabolómica.
En el área diagnóstica se producirá una profunda transformación conceptual. Hoy en día, la existencia de la enfermedad solo se admite cuando hay síntomas; sin embargo, una enfermedad puede estar socavando y destruyendo nuestro cuerpo de forma asintomática. A través del diagnóstico molecular, basado en la genómica y la epigenética, podremos establecer un diagnóstico presintomático muchos años antes de que una enfermedad muestre síntomas para poder actuar de forma profiláctica, preventiva, para retrasar su aparición o incluso evitar que se manifieste. Esto es especialmente importante en el 80% de las enfermedades del adulto y la vejez, que tienen una base genética y destruyen nuestro organismo 2-3 décadas antes de manifestar cualquier síntoma. Asimismo, más del 60% de las enfermedades que aquejan a la especie humana en la actualidad carecen de un diagnóstico molecular con un alto grado de precisión. Esto será posible con nuevos biomarcadores genómicos y epigenéticos. El campo del tratamiento personalizado es el que mayor avance ha experimentado en los últimos años. La farmacogenómica hoy en día nos permite saber qué fármacos podemos tomar y qué fármacos podemos evitar en función del perfil farmacogenético individual.
Farmacogenómica
La farmacogenética es la disciplina que estudia la interacción bidireccional de los fármacos sobre nuestro genoma y nos permite conocer con precisión el tipo de fármaco o agente xenobiótico que debe utilizar cada persona y qué tipo de fármaco no debe consumir con el fin de optimizar el efecto terapéutico y evitar efectos indeseables e interacciones farmacológicas con riesgo de toxicidad. Desde una perspectiva más técnica, la Farmacogenética y la Farmacogenómica se relacionan con la aplicación de tecnologías genómicas, como el genotipado, la secuenciación génica, la expresión génica, la epidemiología genética, la transcriptómica, la proteómica, la metabolómica y la bioinformática, a los fármacos en desarrollo clínico y en el mercado, aplicando los enfoques sistemáticos a gran escala de la genómica para acelerar el descubrimiento de marcadores de respuesta a fármacos, ya sea que actúen a nivel de fármaco objetivo, metabolismo de los fármacos o vías de la enfermedad.
El Sistema Farmacogenético está conformado por al menos 5 categorías de genes: (i) genes patogénicos, relacionados con las causas primarias de la enfermedad; (ii) genes mecanísticos, relacionados con el mecanismo de acción de cada fármaco; (iii) genes metabólicos, responsables del metabolismo de los fármacos en el hígado y otros tejidos; (iv) genes transportadores, que codifican proteínas transportadoras que permiten o impiden el acceso de fármacos a órganos diana, aislados por barreras biológicas (por ejemplo, barrera placentaria, barrera hematoencefálica); y (v) genes pleiotrópicos, que participan en múltiples cascadas metabólicas cuando un agente xenobiótico penetra en un organismo vivo.
Existen alrededor de 200 farmagenes de interés clínico, que determinan el perfil farmacogenético de cada persona. Dependiendo de este perfil, la población general se puede clasificar en varias categorías: (i) metabolizadores normales (NMs), portadores de un perfil farmacogenético normal, con capacidad para procesar fármacos normalmente, a dosis convencionales, obteniendo la mejor respuesta terapéutica posible y el menor número de efectos adversos; (ii) metabolizadores intermedios (MI), portadores de un gen defectuoso que da lugar a una enzima metabolizadora deficiente, que no permite un metabolismo farmacológico adecuado, con riesgo de toxicidad; en cuyo caso es necesario reducir la dosis del fármaco para obtener la respuesta terapéutica deseada y evitar efectos tóxicos; (iii) metabolizadores deficientes (PM), portadores de un gen mutante, lo que da lugar a una enzima ineficaz, incapaz de metabolizar un fármaco determinado, con un alto riesgo de toxicidad; en cuyo caso debe evitarse la administración del fármaco potencialmente tóxico; y iv) metabolizadores ultrarrápidos (UM), portadores de un gen múltiple, heredado de sus progenitores, que da lugar a una enzima hiperactiva capaz de destruir fármacos a gran velocidad, eliminar su acción terapéutica; en cuyo caso sería necesario aumentar la dosis para conseguir algún efecto terapéutico, con el consiguiente riesgo de toxicidad al aumentar la dosis.
La eficacia del sistema farmacogenético varía según la edad, el sexo y la etnia. El metabolismo de un recién nacido no es el mismo que el de un adulto o un anciano; y la actividad enzimática varía ligeramente según el sexo; y no es lo mismo en una mujer embarazada que en una mujer en fase ovulatoria o menstrual. Especialmente relevantes son las diferencias étnicas. Tomando como ejemplo el gen CYP2D6, cuyas variantes enzimáticas participan en el metabolismo del 60-80% de los fármacos utilizados para tratar enfermedades cerebrales, cardiovasculares y oncológicas, la frecuencia de metabolizadores deficientes (PMs), que deben evitar fármacos que son sustratos principales de estas enzimas, varía sustancialmente en las diferentes poblaciones, con frecuencias mínimas en la población oriental (0,94%) hasta una frecuencia alta en europeos (7,86%) y polinesios (7,27%) (media mundial de PM = 6,28%).
En la población caucásica, la frecuencia de metabolizadores normales es del 40-60%, de metabolizadores intermedios del 25-35%, de metabolizadores pobres del 4-10% y de metabolizadores ultrarrápidos del 5-12%.
Si integramos en un conglomerado trigénico las variantes de los 3 genes de la familia del Citocromo P450, con mayor relevancia farmacogenética (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19), que metabolizan más del 80% de los fármacos de uso común, encontramos que solo el 20-25% de la población es normometabolizadora para este conglomerado trigénico, lo que indica que la administración de fármacos por ensayo y error, desconociendo el perfil farmacogenético del paciente llevaría a una prescripción errónea en más del 60-70% de los casos.
En la población general, existe una acumulación de variantes defectuosas en los fármacos más relevantes. El número máximo de farmagenes mutantes por paciente es de 20 variantes defectuosas en el 15% de la población caucásica.
Consideraciones generales para tratamientos personalizados
Desde un punto de vista práctico, es importante destacar lo siguiente:
- Hay un consumo innecesario de fármacos en todo el mundo.
- El mal uso de los medicamentos se ha convertido en el tercer mayor problema de salud en los países desarrollados, con un 10% de las hospitalizaciones en personas mayores de 50 años como consecuencia de la toxicidad y los efectos secundarios derivados del uso inadecuado de los fármacos.
- Las interacciones farmacológicas ocurren en el 30-60% de los consumidores comunes de drogas. Cuantos más fármacos se utilicen concomitantemente, mayor será la probabilidad de interacciones farmacológicas. Esto es especialmente peligroso en niños y ancianos. Las personas mayores con problemas de salud crónicos consumen de 6 a 12, o más, medicamentos diferentes al día.
- Las diferencias étnicas deben tenerse en cuenta en los ensayos clínicos. Una extrapolación directa de los efectos de un fármaco desarrollado y probado en la población caucásica, en términos de eficacia y seguridad, no debe hacerse en otras poblaciones étnicamente diferentes. Las variantes interétnicas pueden diferir en más de un 30% en diferentes poblaciones.
- Menos del 20% de la población metaboliza los fármacos con normalidad, por lo que se espera que el uso indiscriminado de fármacos provoque efectos indeseables en el 60-70% de los casos.
- El nivel de eficacia de cualquier fármaco convencional no supera el 30-40%.
- El gasto farmacéutico representa entre el 15 y el 20% de los costes directos por enfermedad.
- La implementación de la farmacogenética en la práctica clínica diaria podría contribuir a optimizar el uso adecuado de los fármacos, reducir los efectos secundarios de cada fármaco, eliminar la tasa de interacciones medicamentosas en más de un 50%, y reducir el gasto farmacéutico innecesario en un 20%-30%.
Mylogy
Mylogy es una plataforma bioinformática inteligente que define el perfil farmacogenético individual de cada persona, identifica las variantes genéticas más relevantes para el uso adecuado de los fármacos y proporciona instrucciones personalizadas sobre los medicamentos que el usuario puede consumir y los que debe evitar de por vida.
Presentación y acceso
Se accede a Mylogy con un código personal encriptado, único para cada usuario, a través de cualquier medio digital (ordenador, tableta, teléfono móvil), similar a los procedimientos de seguridad comúnmente utilizados para acceder a una cuenta bancaria. El usuario puede instalar la aplicación en su dispositivo digital de forma temporal o permanente.
Propiedades
Mylogy es un dispositivo único en el mundo, que interpreta la información genética a partir del perfil farmacogenético de cada persona, y permite al usuario acceder a información exclusiva sobre genes, fármacos y enfermedades. La esencia de Mylogy es instruir al usuario sobre el beneficio o perjuicio que la medicación prescrita por su médico tendrá en su salud en términos de seguridad y eficacia.
Mylogy permite al médico personalizar el tratamiento que prescribe a sus pacientes.
Para saber si un fármaco es adecuado o no para el perfil farmacogenético de cada persona, el usuario solo tiene que introducir el nombre del fármaco o su principio activo en la ventana de búsqueda, y al instante Mylogy leerá su perfil genómico y a través de la integración inteligente de la información genómica, farmacológica y médica, informará automáticamente al usuario sobre la conveniencia o inconveniencia del medicamento indicado. Si el medicamento es inapropiado para el perfil farmacogenético del usuario, Mylogy puede recomendar medicamentos alternativos que serían apropiados para el perfil del usuario.
Características y contenidos
Mylogy proporciona la siguiente información al usuario:
- Perfil Farmacogenético Personal (PPGP) basado en el análisis genómico de 60 Farmagenes y 300 SNPs (Polimorfismos de Nucleótido Único)(Genes Metabólicos (Fase-I, Fase-II), Transportadores, Receptores, Genes Pleiotrópicos).
- Acceso a 60 000 entradas relacionadas con Medicina Genómica.
- Información detallada sobre 1200 medicamentos de uso común aprobados por la FDA, incluidos 40 000 nombres comerciales en Europa, América y Asia, presentaciones de productos farmacéuticos en el mercado (combinaciones de medicamentos), fórmula química, categoría de medicamentos, mecanismo de acción, uso no etiquetado, usos alternativos, implicaciones para el embarazo y la lactancia, contraindicaciones, advertencias y precauciones, reacciones adversas, efectos toxicológicos, precauciones, perfil farmacogenético (sustrato, inhibidor, inductor de farmagenes), interacciones medicamentosas, dosis, farmacocinética, farmacodinamia, consideraciones especiales, nutrición, interacciones nutracéuticas.
- 7750 Principios químicos.
- 1890 Categorías farmacéuticas.
- 400 Farmagenes.
- 4450 genes de interés farmacogenético.
- 9200 enfermedades.
- >450 000 variantes genotípicas asociadas a respuestas farmacogenéticas.
Actualizaciones y adaptaciones
- Actualización permanente
- Diseño de Modelos Digitales para Instituciones (Hospitales, Centros Médicos, Centros de Investigación)
- Adaptación del Modelo Bioinformático Inteligente a las necesidades de Laboratorios y Centros de Genómica y Genotipado
Referencias
Cacabelos R (Ed.). Pharmacoepigenetics. Academic Press/Elsevier, Oxford, 2019.
Cacabelos R, Cacabelos N, Carril JC. The role of pharmacogenomics in adverse drug reactions. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 May;12(5):407-442. doi: 10.1080/17512433.2019.1597706. Epub 2019 Apr 24.
Cacabelos R, Carril JC, Cacabelos P, Teijido O, Goldgaber D. Pharmacogenomics of Alzheimer’s Disease: Genetic determinants of phenotypic variation and therapeutic outcome. J Genomic Med Pharmacogenomics 2016; 1(2): 151-209.
Cacabelos R, Meyyazhagan A, Carril JC, Teijido O. Epigenomics and proteomics of brain disorders. J Genomic Med Pharmacogenomics 2017; 2(1): 267-324.
Cacabelos R, Naidoo V, Corzo L, Cacabelos N, Carril JC. Genophenotypic Factors and Pharmacogenomics in Adverse Drug Reactions. Int J Mol Sci. 2021 Dec 10;22(24):13302. doi: 10.3390/ijms222413302. PMID: 34948113; PMCID: PMC8704264.
Cacabelos R, Naidoo V, Martínez-Iglesias O, Corzo L, Cacabelos N, Pego R, Carril JC. Pharmacogenomics of Alzheimer’s disease: Novel Strategies for Drug Utilization and Development. In: Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development. Qing Y (Ed). Methods in Molecular Biology, Vol. 2547, pp. 275-287 (2022).
Cacabelos R, Teijido O. 2018. Epigenetics of Brain Aging. Chapter 74. In: R. Conn and J. Ram, eds.)(Vol 2). Handbook of Models for Human Aging (2nd Edition). Elsevier, San Diego, USA.
Cacabelos R, Teijido O. Epigenetic drug Discovery for Alzheimer’s disease. In: Moskalev A, Vaiserman A. (Eds). Epigenetics of Aging and Longevity. Elsevier/Academic Press, London, UK, 2018; 453-495.
Cacabelos R. Genomic Medicine: A conceptual revolution in medical practice. J Genomic Med Pharmacogenomics 2016; 1:1-2.
Cacabelos R. New Paradigms in Pharmaceutical Development. Life (Basel). 2022 Sep 15;12(9):1433. doi: 10.3390/life12091433. PMID: 36143469; PMCID: PMC9500629.
Cacabelos R. Parkinson’s disease: From pathogenesis to pharmacogenomics. Int. J. Mol.Sci., 2017; 2017; 18:551. Doi:10.3390/ijms18030551.
Cacabelos R. Pharmacogenetic considerations when prescribing cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, DOI: 10.1080/17425255.2020.1779700.
Cacabelos R. Pharmacogenetics for improving efficacy and safety in drug development and for reducing costs in Alzheimer’s disease. Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2022; 19:3-6.
Cacabelos R. Pharmacogenetics in Alzheimer’s disease drug discovery and personalized treatment. En: Alzheimer’s Disease Drug Development. Research and Development Ecosystem. Cummings J, Kinney J, Fillit H (Ed). Cambridge University Press, UK, pp. 404-417 (2022).
Cacabelos R. Pharmacogenomic of drugs to treat brain disorders. Expert Review of Precision Medicine and Drug Development 2020; DOI: 10.1080/23808992.2020.1738217.
Cacabelos R. Pharmacogenomics of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Neurosci Lett. 2018 Sep 17. pii: S0304-3940(18)30624-4. doi: 10.1016/j.neulet.2018.09.018.
Cacabelos R. Pharmacogenomics of Cognitive Dysfunction and Neuropsychiatric Disorders in Dementia. Int J Mol Sci. 2020 Apr 26;21(9):E3059. doi: 10.3390/ijms21093059.
Cacabelos R. The incorporation of pharmacogenomics to drug development in neuropsychiatric disorders. Nov Appro Drug Des Dev 2017; 1(4): NAPDD.MS.ID.555569.
Cacabelos R. Towards a mature discipline of pharmacogenomics: Epistemological reflections. Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2020; 17(1):3-6.
Cacabelos, R (Ed). World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics. EuroEspes Publishing, Coruña (2012).
Cacabelos, R., Carril, J.C., Cacabelos, P., Fernández-Novoa, L., Meyyazhagan, A. Pharmacogenetics of neurodegenerative Disorders. Internal Medicine Rev., 2017; 3(5):1-40.
Martínez-Iglesias O, Cacabelos R. Epigenetic treatment of neurodegenerative Disorders. In: Histone Modifications in Therapy. Castelo-Branco P, Jeronimo C (Ed). Academic Press/Elsevier. 2020; p. 311-335. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-816422-8.00013-1.
Martínez-Iglesias O, Naidoo V, Carrera I, Carril JC, Cacabelos N, Cacabelos R. Influence of Metabolic, Transporter, and Pathogenic Genes on Pharmacogenetics and DNA Methylation in Neurological Disorders. Biology. 2023; 12(9):1156. https://doi.org/10.3390/biology12091156.
Naidoo V, Martínez-Iglesias O, Cacabelos R. Targeting epigenetics as future treatments of trauma- and stress-or-related disorders. Epidrugs and epinutraceuticals. En: Epigenetics of Stress and Stress Disorders. Youssef NA (Ed). Academic Press/Elsevier, Oxford. Translational Epigenetics Series Vol. 31; pp. 317-392 (2022). https://doi.org/10.1016/B978-0-12-823039-8.00012-5.
