Hasta el año 2000, el cáncer de pulmón era una enfermedad muy letal. Las opciones de tratamiento eran extremadamente limitadas, solo había disponibles agentes quimioterapéuticos a base de platino, lo que daba como resultado una tasa de supervivencia a 1 año del 33% en pacientes con enfermedad avanzada. La aprobación de la primera terapia innovadora dirigida al EGFR en 2003 y la identificación de mutaciones conductoras somáticas específicas en el gen EGFR en 2004, que permitieron la selección de pacientes, mejoraron drásticamente los resultados. Este descubrimiento motivó la búsqueda de otras mutaciones impulsoras en el cáncer de pulmón, y en los 20 años siguientes se han observado avances increíbles para los pacientes. Por ejemplo, en los EE. UU., la media de supervivencia general de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado pasó de alrededor de 8 a 10 meses antes de las terapias dirigidas a más de 50 meses en algunos casos. Las pruebas de biomarcadores para pacientes con cáncer de pulmón se han convertido en una parte generalizada del tratamiento oncológico de rutina (hasta ahora, la FDA de EE. UU. ha aprobado terapias dirigidas a nueve alteraciones oncológicas). Este progreso continúa hoy, con dos estudios de referencia, los ensayos CROWN y LAURA, presentados en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2024, que prometen avances importantes para pacientes con enfermedad metastásica difícil de tratar.
Un análisis provisional del ensayo CROWN condujo a la aprobación de lorlatinib (un ALK de tercera generación) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico en 2021. Los nuevos datos a largo plazo presentados en ASCO no tienen precedentes: Tras un seguimiento medio de 60.2 meses, todavía no se ha alcanzado la media de supervivencia libre de progresión y el 60% de los pacientes siguen vivos. Estos impresionantes resultados se combinan con una eficacia intracraneal sustancial (el 71% de los pacientes tuvieron una respuesta intracraneal completa). El ensayo LAURA es el primer estudio de fase 3 que evalúa un agente dirigido en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III irresecable. En este estudio, osimertinib, un inhibidor dirigido de la tirosina quinasa EGFR, superó significativamente la supervivencia libre de progresión lograda por el placebo (39.1 meses frente a 5.6 meses) y mostró un efecto protector contra la progresión del SNC. Hay algunos motivos para ser cautelosos: los estudios se basan en criterios de valoración sustitutos mal validados (una mejor supervivencia libre de progresión no siempre equivale a una mejor supervivencia general) y el uso de placebo tiende a sesgar los resultados hacia resultados favorables. Sin embargo, los datos son sorprendentes y ambos ensayos elevan el nivel de lo que las terapias dirigidas podrían lograr en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que genera nuevas esperanzas.
Ahora es esencial comprender cómo estas nuevas estrategias de tratamiento podrían afectar la calidad de vida, la supervivencia general y la terapia posterior. Los fármacos con actividad intracraneal vienen con un nuevo perfil de toxicidad sustancial (por ejemplo, en el ensayo CROWN, el aumento de peso, la neuropatía periférica y los efectos cognitivos fueron comunes), lo que requiere familiaridad no sólo con los efectos secundarios sino también con el enfoque óptimo para controlarlos. La incertidumbre en torno a la toxicidad acumulativa de varias líneas de tratamiento, o de varios años de administración continua, dificulta evaluar la tolerabilidad. Al mismo tiempo, el desarrollo de resistencia al tratamiento es una preocupación constante para los pacientes y todavía se necesitan biomarcadores para mejorar la selección de pacientes para identificar quiénes podrían tener una respuesta refractaria. El vasto panorama de enfoques específicos ha introducido complejidad en la selección del tratamiento más eficaz. La toma de decisiones compartida es más importante que nunca para seleccionar el mejor enfoque para el paciente y su familia, y es necesario estudiar más estas cuestiones.
Para muchos pacientes en todo el mundo, estos avances no supondrán ninguna diferencia en su pronóstico. Muchos de estos nuevos medicamentos son enormemente caros, lo que los hace inasequibles en gran parte del mundo, y el acceso a los diagnósticos y a la elaboración de perfiles tumorales suele ser todavía limitado. La necesidad de un mejor enfoque de salud pública para el cáncer de pulmón sigue siendo primordial. El tabaquismo sigue siendo el principal factor de riesgo de cáncer de pulmón y las tasas de tabaquismo siguen aumentando entre los jóvenes en países como China. La prevención primaria, en particular mediante un fuerte control del tabaco, es crucial. El cáncer de pulmón a menudo se diagnostica sólo en una etapa tardía de la enfermedad, y también se necesitan medios eficaces para una detección más temprana, pero la detección del cáncer de pulmón es controvertida y necesita más estudios.
Para aquellos que pueden acceder a los estándares de atención más recientes, los ensayos CROWN y LAURA son los últimos de una larga serie de impresionantes avances clínicos en el tratamiento del cáncer de pulmón. El resultado de estos logros significa que las perspectivas para los pacientes son más positivas que nunca.
Editorial. Lung cancer treatment: 20 years of progress. Lancet 2024; 403 (10445):P2663. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01299-6
Deprivación androgénica y radioterapia postoperatoria en cáncer de próstata
Evidencias previas indican que la terapia adyuvante de privación de andrógenos (ADT) de corta duración mejora la supervivencia libre de metástasis cuando se administra con radioterapia primaria para el cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio y alto. Sin embargo, el valor de la ADT con radioterapia posoperatoria después de una prostatectomía radical no está claro.
RADICALS-HD fue un ensayo controlado aleatorio internacional para probar la eficacia de la ADT utilizada en combinación con radioterapia posoperatoria para el cáncer de próstata. Los criterios clave de elegibilidad fueron indicación de radioterapia después de prostatectomía radical por cáncer de próstata, antígeno prostático específico inferior a 5 ng/ml, ausencia de enfermedad metastásica y consentimiento por escrito. Los participantes fueron asignados al azar (1:1) a radioterapia sola (sin ADT) o radioterapia con 6 meses de ADT (ADT de corta duración), utilizando inyecciones subcutáneas mensuales de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, bicalutamida oral diaria en monoterapia de 150 mg o terapia subcutánea mensual con degarélix. La aleatorización se realizó de forma centralizada mediante minimización con un elemento aleatorio, estratificado por puntuación de Gleason, márgenes positivos, momento de la radioterapia, programa de radioterapia planificado y tipo planificado de ADT, en un sistema computarizado. El tratamiento asignado no fue enmascarado. La medida de resultado primaria fue la supervivencia libre de metástasis, definida como metástasis a distancia derivadas del cáncer de próstata o muerte por cualquier causa. Se utilizaron métodos de análisis de supervivencia estándar, teniendo en cuenta los factores de estratificación de la aleatorización. El ensayo tuvo un poder del 80% con un α bilateral del 5% para detectar un aumento absoluto en la supervivencia libre de metástasis a 10 años del 80% al 86% (cociente de riesgo [HR] 0.67). Los análisis siguieron el principio de intención de tratar. El ensayo está registrado en el registro ISRCTN, ISRCTN40814031, y ClinicalTrials.gov, NCT00541047.
Entre el 22 de noviembre de 2007 y el 29 de junio de 2015, 1480 pacientes (media de edad 66 años [RIC 61-69]) fueron asignados aleatoriamente a no recibir ADT (n=737) o ADT de corta duración (n=743) además a radioterapia posoperatoria en 121 centros en Canadá, Dinamarca, Irlanda y el Reino Unido. Con una media de seguimiento de 9.0 años (RIC 7.1–10.1), se informaron eventos de supervivencia libre de metástasis para 268 participantes (142 en el grupo sin ADT y 126 en el grupo con ADT de corta duración; HR 0.886 [IC 95% 0.688–1.140], p=0.35). La supervivencia libre de metástasis a 10 años fue del 79.2 % (IC del 95%: 75.4–82.5) en el grupo sin TDA y del 80.4 % (76.6–83.6) en el grupo con TDA de corta duración. Se informó toxicidad de grado 3 o superior en 121 (17%) de 737 participantes en el grupo sin ADT y en 100 (14%) de 743 en el grupo de ADT de corta duración (p=0.15), sin efectos relacionados con el tratamiento. fallecidos.
La enfermedad metastásica es poco común después de la radioterapia en cama posoperatoria después de una prostatectomía radical. Agregar 6 meses de ADT a esta radioterapia no mejoró la supervivencia libre de metástasis en comparación con ningún ADT. Estos hallazgos no respaldan el uso de ADT de corta duración con radioterapia posoperatoria en esta población de pacientes.
Parker CC et al. Adding 6 months of androgen deprivation therapy to postoperative radiotherapy for prostate cancer: a comparison of short-course versus no androgen deprivation therapy in the RADICALS-HD randomised controlled trial. Lancet 2024; 403 (10442): P2405-2415. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00548-8.
