Los trastornos depresivos (DD) son una de las formas más extendidas de patología psiquiátrica. Según la Organización Mundial de la Salud, alrededor de 350 millones de personas en el mundo se ven afectadas por esta afección. Los estudios familiares y de gemelos han demostrado que la contribución de los factores genéticos al riesgo de aparición de DD es bastante grande. Se han utilizado varios enfoques metodológicos (análisis de genes candidatos, análisis de asociación de todo el genoma, secuenciación de todo el genoma), y se han publicado un gran número de asociaciones entre genes y diferentes variantes clínicas de DD y subfenotipos de los DD. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estas asociaciones no se han confirmado en estudios de replicación, y solo se ha demostrado que un pequeño número de genes están asociados con el riesgo de desarrollo de DD. Para determinar el papel de los factores genéticos en la patogénesis de la DD, se requieren más investigaciones de las condiciones relevantes. Se debe prestar especial atención a las características poligénicas observadas en los estudios del genoma completo de la heredabilidad del trastorno sin un efecto pronunciado del gen principal. Estas observaciones acentúan la relevancia del análisis de los roles de interacción génica en el desarrollo y progresión de DD. Es importante que los estudios de asociación de las variantes hereditarias del genoma estén respaldados por el análisis de los cambios dinámicos durante la progresión de DD. Los cambios epigenéticos que causan modificaciones del estado funcional de un gen sin cambiar su secuencia codificante son de interés primordial. Sin embargo, las oportunidades para estudiar los cambios en el epigenoma, el transcriptoma y el proteoma durante los DD están limitadas por la naturaleza de la enfermedad y la necesidad de análisis del tejido cerebral, que solo es posible post-mortem. Por lo tanto, cualquier estudio de asociación entre la patogénesis de DD y los factores epigenéticos debe complementarse mediante el uso de diferentes modelos animales de depresión. Un enfoque triple que comprende la combinación de estudios de asociación génica, la evaluación del estado epigenético en pacientes con DD y el análisis de diferentes cambios “ómicos” en modelos animales de depresión permitirá evaluar la contribución de los factores genéticos, epigenéticos y ambientales al desarrollo de diferentes formas de depresión y ayudar a desarrollar formas de disminuir el riesgo de depresión y mejorar el tratamiento de DD.
La prevalencia mundial de DD varía del 3% en Japón al 16.9% en Estados Unidos. En la mayoría de los países, esta prevalencia oscila entre el 8 y el 12%. Se prevé que, para el año 2020, los DD serán la segunda causa de discapacidad en todo el mundo después de la cardiopatía isquémica. Los DD conllevan una serie de consecuencias desfavorables con relevancia médica y sociológica, y afecta significativamente a la calidad de vida y a la capacidad adaptativa. La depresión grave y a largo plazo combinada con afecciones somáticas o neurológicas crónicas puede llevar a un intento de suicidio. A pesar de la gran importancia médica y social de los DD, no existe una conceptualización clara que explique las causas y los mecanismos del desarrollo de DD. Se han sugerido varias teorías para explicar la aparición de la depresión y han sido confirmadas por estudios bioquímicos, inmunológicos y fisiológicos. Paralelamente a los conocidos modelos de depresión “monoaminas”, “citoquinas” e “inducida por el estrés” (eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y teorías del estrés), se han propuesto los fenómenos de alteración de la plasticidad neuronal cerebral y la neurogénesis y la desincronosis del ritmo circadiano (el modelo cronobiológico) para explicar el inicio de la depresión.
Los estudios familiares y de gemelos han proporcionado pruebas sólidas de la contribución de los factores genéticos al riesgo de depresión. Por ejemplo, un meta-análisis de los datos de la investigación de gemelos muestra que la tasa de heredabilidad de la depresión es del 37% (31%-42%), y los datos de los estudios familiares muestran un aumento de dos a tres veces en el riesgo de depresión en la descendencia de primer grado de pacientes con depresión. También se ha demostrado que la heredabilidad es especialmente influyente en las formas graves de depresión. La gravedad de la enfermedad depende de si los DD se heredan por vía materna o paterna.
Desde 1978, cuando se publicó el primer estudio dedicado a identificar posibles genes candidatos relacionados con DD, muchos estudios han buscado genes implicados en la progresión de la depresión en todo el mundo. Sobre la base de los datos disponibles sobre los supuestos mecanismos neurobiológicos subyacentes a DD, se han analizado más de 100 genes candidatos para identificar las posibles asociaciones entre sus alelos y el riesgo de aparición de depresión o sus síntomas. Los estudios de la patogénesis de DD han arrojado resultados contradictorios. El desarrollo de la tecnología de microchips de ADN ha permitido realizar estudios de asociaciones de todo el genoma (GWAS) para buscar factores de riesgo de aparición de la depresión, independientemente de las hipótesis para explicar la patogénesis de la depresión disponibles en ese momento. Sin embargo, los GWAS que utilizan grandes conjuntos de muestras, incluidos miles de pacientes con diferentes formas de DD y decenas de miles de pacientes en meta-análisis, no han podido identificar ningún loci específico responsable de la predisposición a DD. Estos estudios tampoco han definido de forma inequívoca los mecanismos biológicos que subyacen a la patogénesis de la patología de los DD. Esta falta de identificación clara de las asociaciones genéticas y los mecanismos subyacentes indica que la depresión es un trastorno psiquiátrico heterogéneo multifactorial complicado. Es probable que la predisposición a DD esté determinada por la acción coordinada de muchos genes y su interacción entre sí y con diversos factores ambientales. También es probable que cada gen por sí solo haga una contribución relativamente pequeña a la patogénesis de la enfermedad.
El análisis genético de la depresión identifica diversas categorías de genes potencialmente asociados a trastorno depresivo: (i) Genes relacionados con el intercambio de neuromediadores monoamínicos: DRD4 (Dopamine receptor D4), variante de riesgo 48-bp VNTR); HTR1A (5-hydroxytryptamine receptor 1A), variante rs6295 (C1019G); MAOA (Monoamine oxidase A), variante VNTR en región promotora); PCLO (Piccolo presynaptic cytomatrix protein), variante rs2522833; SLC6A3 (DAT1)(Solute carrier family 6 member 3), variante 40-bp VNTR; SLC6A4 (5-HTT)(Solute carrier family 6 member 4), variante 44-bp Ins/Del (5-HTTLPR); TPH2 (Tryptophan hydroxylase 2), variante rs4570625 (alelo G), variante rs11178997 (alelo T), y variante rs17110747 (alelo G). (ii) Genes no asociados a hipótesis monoaminérgica: ACE (enzima convertidora de angiotensina I); codifica la enzima clave del RAS; cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II y participa en el control de la presión arterial; variante de riesgo Ins/Del DD vs. II/ID. APOE (apolipoproteína E): La proteína codificada por este gen forma parte de los quilomicrones y de las lipoproteínas de muy baja densidad; desempeña un papel importante en el intercambio de lípidos y colesterol, y activa la lipoproteína lipasa y la lecitina colina aciltransferas; variantes de riesgo ε3 vs. ε2. MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa): La proteína codificada por este gen desempeña un papel clave en el metabolismo del ácido fólico al convertir el 5,10-metilentetrahidrofolato, una coenzima implicada en la remetilación de la homocisteína; variante de riesgo rs1801133 (Alelo T). CHST11 (carbohidrato sulfotransferasa 11): La proteína codificada por este gen desempeña un papel clave en la biosíntesis de sulfato de condroitina; variante de riesgo rs1344677 2 (Alelo T). PTPRR (proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo R): La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las proteínas tirosina fosfatasa, que está involucrada en la regulación de muchos procesos celulares, como el crecimiento celular, la diferenciación, la mitosis y la transformación oncogénica; variante de riesgo rs4760933 (Alelo G). ADCY9 (adenilato ciclasa 9): Codifica la enzima que cataliza la conversión de monofosfato de adenosina (AMP) en AMP cíclico; variante de riesgo rs2239307 (Alelo C). ITPR1 (receptor de inositol 1,4,5-trifosfato tipo 1): Codifica un receptor intracelular para el inositol 1,4,5-trifosfato, que media la liberación de calcio del retículo endoplásmico; variante de riesgo rs9311395 (Alelo G). DNAJB2 (miembro B2 de la familia de proteínas de choque térmico DnaJ (Hsp40): Codifica una chaperona neuronal que puede ayudar a proteger contra el desarrollo de procesos neurodegenerativos; variante de riesgo rs7596956 (Alelo C). EHD3 (dominio EH que contiene 3): La proteína codificada por este gen controla la reorganización de la membrana celular y los procesos de endocitosis a través del transporte de endosomas a las membranas celulares y el reciclaje de endosomas en el complejo de Golgi; variante de riesgo rs590557 (Alelo G). FREM3 (matriz extracelular 3 relacionada con FRAS1): Codifica una proteína de la matriz extracelular que puede desempeñar un papel en la adhesión celular; variante de riesgo rs7676614 (Alelo A). GNB3 (proteína G subunidad beta 3): Codifica una proteína G que actúa como modulador e interruptor en los sistemas de señalización transmembrana y exhibe actividad GTPasa; variante de riesgo rs5443 (Alelo T). PHACTR3 (regulador de fosfatasa y actina 3): La proteína codificada por este gen está asociada con el andamio nuclear en las células en proliferación y puede unirse a la actina y a la subunidad catalítica; variante de riesgo rs8122984 (del alelo G). HS6ST3 (heparán sulfato 6-O-sulfotransferasa 3): La proteína codificada por este gen modifica la heparina sulfato y contribuye a la formación de estructuras necesarias para la interacción del heparina sulfato con diferentes proteínas; dichas interacciones están involucradas en la proliferación celular, diferenciación, adhesión, inflamación y otros procesos; variante de riesgo rs17767562 (Alelo C). KLHL29 (kelch como miembro de la familia 29): Desconocido; variante de riesgo rs1653765 (Alelo G). LHFPL2 (lipoma HMGIC fusion partner-like 2): Desconocido; variante de riesgo rs12651937 (Alelo C). SLC25A21 (familia de transportadores de solutos 25, miembro 21): Codifica una proteína que asegura el transporte de oxodicarboxilato a través de la membrana mitocondrial interna; variante de riesgo rs17105696 (Alelo G). UGT2A1 (locus del complejo A1 de 2 miembros de la familia de glucuronosiltransferasas UDP): Codifica una proteína que participa en la fase II de la desintoxicación de xenobióticos y cataliza la conjugación de sustratos lipofílicos con ácido glucurónico; variante de riesgo rs6832167 (Alelo G). VGLL4 (miembro de la familia vestigial 4): Codifica un coactivador de factores de transcripción; variante de riesgo rs6781822 (Alelo T). (iii) Genes o regiones genómicas asociados a diferentes formas de depresión en estudios familiares: NTRK3 (receptor de neurotrofina 3)(15q25.3–26.2) asociado a Depresión recurrente de inicio temprano; 12q23 asociado a Depresión recurrente y trastorno bipolar de predominio depresivo; 3centr, 7p y 18q asociados a Depresión de inicio precoz; 1p36, 12q23.3-q24.11 y 13q31.1-q31.3 asociados a Depresión recurrente sin síntomas de trastorno bipolar; y SLC6A4 cromosomas 17 y 8 asociados a Trastorno depresivo. (iv) Variantes polimórficas en genes identificados en estudios de asociación de todo el genoma: (1)
rs2715148 en PCLO (piccolo presynaptic cytomatrix protein): La proteína codificada por este gen forma parte de la matriz citoesquelética presináptica implicada en la formación de zonas sinápticas activas y en el transporte de vesículas sinápticas. (2) rs4238010 en CCND2 (cyclin D2): La proteína codificada por este gen está implicada en el control de la regulación del ciclo celular (transición Gl/S) en complejo con las quinasas CDK4 o CDK6. (3) rs9416742 y rs999845 en BICC1 (bicaudal C homolog 1): Codifica una proteína de unión al ARN que participa en la regulación de la expresión génica mediante la modulación de la traducción de proteínas en la embriogénesis. (4) rs2765501 y rs7713917 en CD5L (CD5 Molecule Like): Cerca del gen HOMER1 (proteína de andamiaje de Homer 1), codifica una proteína que participa en la regulación de la respuesta inflamatoria. La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de proteínas de andamiaje HOMER, que desempeña un papel importante en la señalización del calcio en muchos tipos celulares. (5) rs17077450: Cerca del gen DSEL (dermatan sulfate epimerase-like), la proteína codificada por este gen está implicada en el metabolismo del dermatán sulfato y del condroitín sulfato. (6) rs110634 en ATP6V1B2 (ATPase H+ Transporting V1 Subunit B2): Codifica una proteína que es una subunidad no catalítica del complejo VI de la ATPasa vacuolar. (7) rs545843 en SLC6A15 (solute carrier family 6 member 15): Codifica una proteína que es un transportador dependiente de potasio de aminoácidos no cargados que puede desempeñar un papel en el transporte de precursores de neuromediadores en las neuronas. (8) rs1558477 y rs2522840 en ADCYAP1R1 (ADCYAP receptor type I) y PCLO (Piccolo Presynaptic Cytomatrix Protein): La proteína codificada por ADCYAP1R1 es un receptor de la proteína 1 activadora de la adenilato ciclasa hipofisaria, que está involucrada en la activación de la adenilato ciclasa; y la proteína codificada por PCLO forma parte de la matriz citoesquelética presináptica implicada en la formación de zonas sinápticas activas y en el transporte de vesículas sinápticas. (9) rs11579964 y rs7647854 en NVL (Nuclear VCP-Like) y C3or70 (chromosome 3 open reading frame 70): NVL codifica la proteína NVL de la superfamilia AAA-ATPasa, cuyas diferentes isoformas proteicas se han localizado en distintas regiones del núcleo y tienen diferentes propiedades funcionales. (10) rs8020095 y rs161645 en GPHN (gephyrin) y NUDT12 (Nudix Hydrolase 12): GPHN codifica la proteína de unión a tubulina gefirina, que está involucrada en el “anclaje” del receptor de glicina del citoesqueleto; es necesario para la localización de los receptores GABAA en la membrana postsináptica; y NUDT12 codifica una proteína que regula la concentración de nucleótidos individuales de acuerdo con las condiciones ambientales. (11) rs8050326 y rs11152166 en IRF8 (Interferon Regulatory Factor 8) y CCBE1 (Collagen And Calcium Binding EGF Domains 1) : IRF8 codifica el factor transcripcional de la familia de factores reguladores del interferón (IRF), que regula la expresión de genes estimulados por IFN tipo 1; y CCBE1 codifica una proteína que participa en la remodelación de la matriz extracelular. (12) rs7647854 en C3orf170 (chromosome 3 open reading frame 170). (13) rs10485715 en BMP2 (Bone Morphogenetic Protein 2): codifica una proteína que es un ligando secretado de la superfamilia TGF-beta, importante en la formación de hueso y tejido cartilaginoso. (14) rs1863918 en ZNF354C (Zinc Finger Protein 354C): codifica una proteína que es un factor transcripcional que se une a secuencias de tipo 5′-CCACA-3′. (15) rs9825823 en FHIT (Fragile Histidine Triad): Codifica una hidrolasa trifosfato P1-P3-bis(5′-adenosil), una enzima implicada en el metabolismo de las purinas. (16) rs12552 en OLFM4 (olfactomedin 4): codifica una proteína que es un factor antiapoptótico que promueve el crecimiento tumoral. (17) rs1432639 en NEGR1 (neuronal growth regulator 1): codifica una proteína que sirve como moléculas de adhesión celular y regula los procesos celulares como el crecimiento de neuritas y la formación de sinapsis. (18) rs12129573 en LINC01360 (long intergenic non- protein coding RNA 1360). (19) chr5_103942055_D. (20) rs8025231, sin ubicación clara.
Resumiendo el último cuarto de siglo de investigación sobre el papel de los factores genéticos en la aparición y progresión de DD, observamos la poligenicidad de las enfermedades hereditarias sin efecto pronunciado del gen principal. Esto ha quedado claro en estudios recientes realizados en los estudios CONVERGENCE y PGC y en el análisis de genes candidatos, que muestran que cada uno de los genes implicados probablemente hace una pequeña contribución a la progresión de DD. El importante papel de las interacciones intergénicas no se ha estudiado hasta la fecha y requerirá nuevos métodos para analizar los datos de los estudios de asociación incluyendo la contribución de combinaciones de dos o más marcadores polimórficos de ADN.
Un pequeño pero creciente número de evidencias sugiere que la disfunción mitocondrial puede desempeñar un papel en el desarrollo del TDM. Se encontró que el TDM se asocia con un aumento de la producción de mtROS, lo que podría indicar una disfunción de las mitocondrias. Algunos autores encontraron una disminución de las tasas de producción de ATP mitocondrial y de las proporciones de enzimas mitocondriales en el músculo de pacientes con trastorno depresivo mayor y condiciones físicas crónicas en comparación con los controles. Además, se encontraron niveles reducidos de una parte importante de la cadena de transporte de electrones, CoQ10, en las células mononucleares de suero y sangre periférica recibidas de pacientes con TDM, lo que también puede indicar una disfunción de las mitocondrias.
En la actualidad, sin embargo, se han realizado pocos estudios sobre el papel de las variantes genéticas en el ADN mitocondrial asociado con el TDM. Una deleción en el ADNmt en un niño se asoció con síntomas de enfermedad mitocondrial y con depresión unipolar leve-moderada. En muestras de cerebro post-mortem no se han podido demostrar asociaciones entre los haplogrupos mitocondriales y la depresión mayor. Sin embargo, se revelaron raras mutaciones homoplásmicas con posibles consecuencias funcionales en los genes de la ATP sintasa 8 (ATP8), ATP sintasa 6 (ATP6), ND5 y citocromo b (CYTB). Un meta-análisis identificó SCL25A37 como un nuevo gen de riesgo de TDM, y también se ha visto que un haplotipo T-C que consiste en rs12457810 y rs12964485 en la región 5′ de NDUFV2 puede ser un factor protector para el desarrollo de TDM en chinos Han.
También es importante complementar los estudios de asociación de las variantes genómicas heredadas con el análisis de las modificaciones dinámicas que ocurren durante los DD. Existe mucho interés en los cambios epigenéticos que pueden modificar el estado funcional de un gen sin cambiar su secuencia codificante. Estas modificaciones epigenéticas pueden ser causadas por la acción de diferentes factores y pueden ser heredadas de forma estable tras la desaparición del factor causante del cambio. Estos factores epigenéticos implican principalmente la metilación del ADN y la modificación de histonas (metilación y acetilación). En los últimos años, varios estudios han analizado los cambios en la metilación del ADN en DD. El primer análisis de todo el genoma de los perfiles de metilación en DD estudió la metilación del ADN en material de la corteza frontal post-mortem de pacientes con DD y personas sanas. En varias regiones, la metilación difirió de manera fiable entre individuos sanos y pacientes con DD. Una investigación replicativa posterior confirmó esta modificación del estado de metilación en pacientes con DD del gen de anclaje 1 de membrana rica en prolina, PRIMA1, que codifica la proteína responsable del ensamblaje de la acetilcolina esterasa en tetrámeros y su “anclaje” en las membranas celulares de las neuronas. Este gen no se ha mencionado en asociación con el inicio de DD. Se reportaron cambios en el metiloma en sangre periférica de gemelos discordantes con respecto a la ocurrencia de DD. Este estudio también informó sobre estudios asociativos que muestran que, en algunos casos, los cambios estaban relacionados con genes relacionados con el desarrollo del trastorno (p. ej., ZBTB20, AGTPB1, TBC1D8 y CLSTN1). Varios estudios se han centrado en las asociaciones entre DD y la metilación o acetilación de histonas. Los cambios en la metilación de lisina de la histona K27H3 se encontraron post-mortem en la región promotora de BDNF en la corteza prefrontal y frontal de los pacientes con DD, y estos cambios se correlacionaron bien con el nivel de expresión de BDNF.
La investigación de los cambios en el epigenoma, el transcriptoma y el proteoma en los DD probablemente esté limitada por la naturaleza de esta enfermedad y la necesidad de tejido cerebral, que solo es posible post-mortem. Un enfoque triple que combine estudios de asociación génica con la evaluación del estado epigenético de los pacientes con DD y el análisis de los cambios en los modelos animales de depresión, a pesar de las limitaciones de dichos modelos, permitirá a los investigadores identificar las contribuciones de los factores genéticos, epigenéticos y ambientales a las diferentes formas de DD y desarrollar formas de reducir el riesgo de depresión y proporcionar un tratamiento adecuado.
Shadrina M, Bondarenko EA, Slominsky PA. Genetics Factors in Major Depression Disease. Front Psychiatry. 2018 Jul 23;9:334. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00334. PMID: 30083112; PMCID: PMC6065213.
Marx W, Penninx BWJH, Solmi M, Furukawa TA, Firth J, Carvalho AF, Berk M. Major depressive disorder. Nat Rev Dis Primers. 2023 Aug 24;9(1):44. doi: 10.1038/s41572-023-00454-1. PMID: 37620370.