Los oncogenes RAS (colectivamente NRAS, HRAS y especialmente KRAS) se encuentran entre los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer, con mutaciones impulsoras comunes que ocurren en los codones 12, 13 y 61. Los inhibidores de molécula pequeña de la oncoproteína KRAS (G12C) han demostrado eficacia clínica en pacientes con múltiples tipos de cáncer y han dado lugar a aprobaciones regulatorias para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Sin embargo, las mutaciones de KRASG12C representan solo alrededor del 15% de los cánceres con mutaciones de KRAS, y no existen inhibidores de KRAS aprobados para la mayoría de los pacientes con tumores que contienen otras mutaciones de KRAS comunes. Matthew Holderfield, Bianca J. Lee, Jingjing Jiang, Aidan Tomlinson y colegas estudiaron el RMC-7977, un inhibidor de RAS tricomplejo reversible con actividad de amplio espectro para el estado activo de las variantes KRAS, NRAS y HRAS tanto mutantes como de tipo salvaje (un inhibidor multiselectivo de RAS (ON)). En el ámbito preclínico, RMC-7977 demostró una potente actividad contra tumores adictos a RAS que portan varios genotipos de RAS, particularmente contra modelos de cáncer con mutaciones del codón 12 de KRAS (KRASG12X). El tratamiento con RMC-7977 condujo a la regresión del tumor y fue bien tolerado en diversos modelos de cáncer preclínicos adictos a RAS. Además, RMC-7977 inhibió el crecimiento de modelos de cáncer KRASG12C que son resistentes a los inhibidores de KRAS (G12C) debido a la restauración de la señalización de la vía RAS. Por lo tanto, los inhibidores multiselectivos de RAS(ON) pueden atacar múltiples isoformas de RAS oncogénicas y de tipo salvaje y tienen el potencial de tratar una amplia gama de cánceres adictos a RAS con una gran necesidad clínica no cubierta. Un inhibidor multiselectivo de RAS(ON) relacionado, RMC-6236, se encuentra actualmente bajo evaluación clínica en pacientes con tumores sólidos con mutación KRAS (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05379985).
Holderfield, M., Lee, B.J., Jiang, J. et al. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature 629, 919–926 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07205-6.
