Un eje microbiota intestinal-cerebro disfuncional está surgiendo como un mecanismo patogénico potencial en la epilepsia, particularmente en las formas pediátricas de epilepsia. Para agregar nuevos conocimientos sobre los cambios relacionados con el intestino en la epilepsia adquirida que se desarrolla temprano en la vida, Antonella Riva
y colegas del IRCCS Istituto Giannina Gaslini y la Università degli Studi di Genova, utilizaron un enfoque multiómico en un modelo de rata con una incidencia de epilepsia del 56%. La presencia de convulsiones espontáneas se evaluó en ratas adultas 5 meses después del estado epiléptico inducido por kainato intraamígdala en el día 13 posnatal, mediante monitorización ECoG durante 2 semanas (24 horas al día, 7 días a la semana). Veintiséis ratas desarrollaron epilepsia (Epi), mientras que las 20 ratas restantes (No-Epi) no mostraron convulsiones espontáneas. Al final del monitoreo ECoG, todas las ratas y sus controles simulados (n= 20) fueron sacrificados para análisis histopatológicos e inmunohistoquímicos cuantitativos de la estructura intestinal, la glía y los macrófagos, así como para análisis RTqPCR de marcadores de inflamación/estrés oxidativo. Al comparar ratas Epi, No-Epi y controles simulados, encontraron alteraciones estructurales, celulares y moleculares que reflejan un intestino disfuncional, que se asociaron específicamente con la epilepsia. En particular, la relación entre la altura de las vellosidades y la profundidad de la cripta y el número de células caliciformes se redujeron en el duodeno de las ratas Epi frente a las ratas No-Epi y los controles simulados (p <0.01). La altura de las vellosidades y la profundidad de las criptas en el duodeno y el yeyuno (p <0.01) aumentaron en No-Epi frente a Epi y controles simulados. También detectaron macrófagos positivos para Iba1 mejorados, junto con un aumento de las transcripciones de IL1b y NFE2L2 y de la proteína TNF, en el intestino delgado de ratas Epi frente a No-Epi y control simulado (p <0,01), lo que denota la presencia de inflamación y estrés oxidativo. La inmunotinción astroglial de GFAP fue similar en todos los grupos experimentales. El análisis metagenómico en las heces recolectadas 5 meses después del estado epiléptico mostró que la proporción de dos filos dominantes (Bacteroidota-a-Firmicutes) aumentó de manera similar en ratas Epi y No-Epi frente a ratas de control simuladas. En particular, la abundancia relativa de familias, géneros y especies asociadas con la producción de AGCC difirió en ratas Epi y No-Epi, lo que describe una huella bacteriana asociada con la epilepsia. Además, las ratas Epi mostraron una firma metabólica sanguínea caracterizada por cambios en el metabolismo de los lípidos en comparación con las ratas No-Epi y las de control simulado.
Cada vez hay más pruebas que respaldan una comunicación mutua entre el cerebro y el intestino que está mediada principalmente por la microbiota intestinal (la totalidad de los microorganismos del tracto intestinal), que constituye el eje microbiota intestinal-cerebro. La disfunción de este eje se perfila como un mecanismo potencial implicado en las secuelas patológicas de trastornos neurológicos, incluida la epilepsia. En apoyo de ello, la microbiota intestinal está alterada en pacientes adultos y pediátricos con epilepsia farmacorresistente en comparación con pacientes con convulsiones sensibles a los medicamentos y controles sanos, así como en modelos animales de enfermedad genética o adquirida. El trasplante de heces de ratones con epilepsia adquirida a ratones sanos provocó una mayor susceptibilidad al estado epiléptico inducido por el quimioconvulsivo pilocarpina. Recíprocamente, el trasplante de heces de roedores sanos a enfermos redujo las convulsiones en modelos genéticos de epilepsia. Además, las dietas especiales, como la dieta cetogénica y la suplementación pre/probiótica, pueden modificar la microbiota, un efecto asociado con la reducción de las crisis tanto en pacientes epilépticos como en modelos animales. Los efectos anticonvulsivos de las intervenciones dietéticas en roedores se asociaron con un aumento de los niveles de GABA y la capacidad antioxidante en el cerebro, y una reducción de la neuroinflamación. En conjunto, los datos sugieren que la microbiota intestinal puede influir en la función cerebral y que la desregulación de la microbiota puede influir en las convulsiones.
La mayoría de los estudios clínicos sobre la microbiota intestinal en la epilepsia se han realizado en formas pediátricas de epilepsia. Los estudios han caracterizado las alteraciones intestinales y la disbiosis en modelos de epilepsia pediátrica, y los disponibles se centran en etiologías genéticas. Dado que falta información sobre la disfunción intestinal en modelos pediátricos de epilepsia adquirida, los autores italianos determinaeon cambios estructurales intestinales, marcadores de inflamación y estrés oxidativo y composición de la microbiota fecal en ratas que desarrollaron epilepsia después de un estado epiléptico en una etapa temprana de la vida. Este modelo imita la epilepsia del lóbulo temporal con esclerosis del hipocampo inducida por convulsiones prolongadas en la infancia. Las ratas desarrollan epilepsia como consecuencia de una lesión cerebral focal, independientemente de los fármacos convulsivos sistémicos que pueden afectar directamente al intestino. Además, el modelo muestra una incidencia de epilepsia de aproximadamente el 60% evaluada en la edad adulta, lo que permitió comparar mediciones en ratas con y sin epilepsia.
Antonella Riva et al. Identification of an epilepsy-linked gut microbiota signature in a pediatric rat model of acquired epilepsy. Neurobiology of Disease, Volume 194, 2024, 106469, ISSN 0969-9961, https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106469.
