La esclerosis lateral amiotrófica es un trastorno neurodegenerativo progresivo que provoca debilidad muscular e insuficiencia respiratoria. El arimoclomol, un conductor de la proteína de choque térmico 70 (HSP70), es neuroprotector en modelos animales de esclerosis lateral amiotrófica, con múltiples mecanismos de acción, incluida la eliminación de agregados de proteínas, una característica patológica de la esclerosis lateral amiotrófica esporádica y familiar. El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y eficacia del arimoclomol en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.
ORARIALS-01 fue un ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos realizado en 29 centros en 12 países de Europa y América del Norte. Los pacientes eran elegibles si tenían 18 años o más y cumplían con los criterios de El Escorial para esclerosis lateral amiotrófica clínicamente posible, probable, probable respaldada por laboratorio, definitiva o familiar; tenía una puntuación revisada en la escala de calificación funcional de ELA de 35 o más; y tenía una capacidad vital lenta del 70% o más del valor previsto según la edad, la altura y el sexo del participante. Los pacientes fueron asignados al azar (2:1) en bloques de 6, estratificados según el uso de una dosis estable de riluzol o ningún uso de riluzol, para recibir citrato de arimoclomol oral 1200 mg/día (400 mg tres veces al día) o placebo. La secuencia de aleatorización se generó por computadora de forma centralizada. Los investigadores, el personal del estudio y los participantes del estudio estaban cegados a la asignación del tratamiento. El resultado primario fue la puntuación de rango de la Evaluación Combinada de Función y Supervivencia (CAFS) durante 76 semanas de tratamiento. El resultado primario y la seguridad se analizaron en la población por intención de tratar modificada. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03491462.
Entre el 31 de julio de 2018 y el 17 de julio de 2019, se examinó a 287 pacientes, 245 de los cuales se inscribieron en el ensayo y fueron asignados al azar. La población por intención de tratar modificada estuvo compuesta por 239 pacientes (160 en el grupo de arimoclomol y 79 en el grupo de placebo): 151 (63%) eran hombres y 88 (37%) eran mujeres; la edad media fue 57.6 años (DE 10.9). La puntuación CAFS durante 76 semanas no difirió entre los grupos (media 0.51 [DE 0.29] en el grupo de arimoclomol frente a 0.49 [0.28] en el grupo de placebo; p=0.62). El delta de Cliff al comparar los dos grupos fue de 0.039 (IC del 95%: –0.116 a 0.194). Las proporciones de participantes que murieron fueron similares entre los grupos de tratamiento: 29 (18%) de 160 pacientes en el grupo de arimoclomol y 18 (23%) de 79 pacientes en el grupo de placebo. La mayoría de las muertes se debieron a la progresión de la enfermedad. Los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales. Los eventos adversos se consideraron relacionados con el tratamiento con mayor frecuencia en el grupo de arimoclomol (104 [65%]) que en el grupo de placebo (41 [52%]) y con mayor frecuencia llevaron a la interrupción del tratamiento en el grupo de arimoclomol (26 [16%]) que en el grupo de placebo (4 [5%]).
Arimoclomol no mejoró los resultados de eficacia en comparación con el placebo. Aunque los datos de biomarcadores disponibles son insuficientes para excluir estrategias futuras dirigidas a la respuesta de las HSP, los datos de seguridad sugieren que no se habría tolerado una dosis más alta de arimoclomol.
Benatar M et al. Safety and efficacy of arimoclomol in patients with early amyotrophic lateral sclerosis (ORARIALS-01): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurology, May, 2024; DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00134-0.
