Para muchos órganos humanos adultos, la regeneración de tejidos durante enfermedades crónicas sigue siendo un tema controvertido. Los procesos regenerativos se observan fácilmente en modelos animales y sus mecanismos subyacentes se están caracterizando bien, pero los desafíos técnicos y los aspectos éticos están limitando la validación de estos resultados en humanos. Christopher Gribben y colegas decidieron abordar esta dificultad con respecto al hígado. Este órgano muestra una notable capacidad para regenerarse después de una lesión aguda, aunque la regeneración del hígado en el contexto de una lesión recurrente aún no se ha demostrado completamente. Realizaron una secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq) en 47 biopsias de hígado de pacientes con diferentes etapas de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica para establecer un mapa celular del hígado durante la progresión de la enfermedad. Luego combinaron estos datos a nivel de una sola célula con imágenes 3D avanzadas para revelar cambios profundos en la arquitectura del hígado. Los hepatocitos pierden su zonación y se produce una considerable reorganización del árbol biliar. Más importante aún, este estudio descubre eventos de transdiferenciación que ocurren entre hepatocitos y colangiocitos sin la presencia de células madre adultas o activación de progenitores del desarrollo. Los análisis detallados y las validaciones funcionales utilizando organoides de colangiocitos confirman la importancia de la vía PI3K-AKT-mTOR en este proceso, conectando así esta adquisición de plasticidad con la señalización de la insulina. En conjunto, estos datos indican que las lesiones crónicas crean un entorno que induce la plasticidad celular en los órganos humanos, y comprender los mecanismos subyacentes de este proceso podría abrir nuevas vías terapéuticas en el tratamiento de enfermedades crónicas.
Gribben, C., Galanakis, V., Calderwood, A. et al. Acquisition of epithelial plasticity in human chronic liver disease. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07465-2