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Historia de la Epigenética

Hasta el siglo XVIII, la teoría de la preformación afirmaba que las aptitudes y las diferencias biológicas estaban determinadas por un dios y que los caracteres individuales comienzan en la concepción y quedan congelados. Esta teoría fue combatida por las teorías de Darwin y Kant, sugiriendo que el medio ambiente estaba estrictamente involucrado en las modificaciones fenotípicas. Esto llevó a la definición del concepto de evolución. Los principios de Mendel en 1865, el aislamiento de la molécula de ADN en 1869 y, aproximadamente un siglo después, la resolución de la estructura de doble hélice del ADN en 1959, establecieron los principios globales de la genética y la herencia. El biólogo del desarrollo Conrad H. Waddington (1905-1975) acuñó la palabra epigenética para resumir una nueva rama de la biología que se centra en los vínculos entre la expresión de genes y proteínas. En 1930, se informó en Drosophila que la ubicación del gen blanco en la heterocromatina o eucromatina era responsable de su activación o represión. Estas observaciones sugirieron que el entorno del núcleo local regulaba la expresión genética. En 1957, Waddington propuso el famoso paisaje epigenético, en el que una bola, que simboliza una célula, podría seguir diferentes caminos debido a la rugosidad de la superficie (lo que significa influencias ambientales intra y extracelulares). Entre mediados de los años 1970 y 1980, la identificación de las proteínas del grupo de alta movilidad (HMG) nos permitió comprender que proteínas específicas distintas de las histonas, conocidas desde 1884, pueden tener un papel arquitectónico en la cromatina y podrían influir en la expresión del fenotipo.

En la década de 1980, varios grupos identificaron el requisito de una fusión del genoma de un gameto masculino y un gameto femenino para generar una fecundación y embriogénesis viables. Esto sacó a la luz la existencia de “genes impresos” (Imprinting genes) que están regulados específicamente con respecto a la herencia materna o parental. Este proceso explicó las altas dificultades para obtener clones tras la transferencia de un núcleo de una célula somática adulta a un óvulo enucleado, concepto que se consideraba imposible hasta la publicación de Wilmut et al. en 1997 y la creación de la oveja Dolly. A esto le siguieron miles de animales clonados en numerosas especies diferentes y la generación de ratones bimaternos y bipaternos en 2018, aunque estos animales presentaban defectos graves. De hecho, incluso si la organización general del ADN se entendió aproximadamente a principios del siglo XX, el auge de la epigenética llegó mucho más tarde, durante las décadas de 1990 y 2000, con el pleno flujo de técnicas bioquímicas y de clonación que permitieron la identificación de enzimas específicas, escritores y borradores de marcas epigenéticas. Los marcadores epigenéticos más estudiados y conocidos, la metilación del ADN (5 mC) y las modificaciones postraduccionales de las histonas, se identificaron rápidamente tras la resolución de la estructura de doble hélice del ADN. De hecho, la metilación del ADN se describió por primera vez en 1965, mientras que la metilación de histonas, acetilación, fosforilación, ubiquitilación, sumoilación y ribosilación de ADP se informaron de 1962 a 1977. El papel de estas modificaciones ha sido difícil de entender. De hecho, la identificación tardía de enzimas que catalizan o borran estos marcadores permitió la realización de experimentos genéticos y bioquímicos, particularmente en modelos de levadura, que permitieron progresivamente aclarar el significado biológico de estas modificaciones.

Metilación del ADN

5mC es el marcador epigenético más estable cuyo papel negativo en la regulación genética y en el mantenimiento de la heterocromatina ya ha sido mencionado. El descubrimiento de los escritores y borradores de metilación del ADN llevó mucho tiempo: desde 1988 (clonación de la ADN metil transferasa 1 (DNMT1), el primer escritor descrito de 5mC) hasta al menos 2010 (identificación de la familia TET, borradores de 5mC). DNMT1, la primera metiltransferasa eucariota identificada, ha sido purificada y clonada en el laboratorio de Timothy Bestor (Universidad de Columbia). Luego, este equipo colaboró ​​con el laboratorio de Rudolf Jaenisch (Instituto Whitehead) para desactivar el gen DNMT1, revelando que este gen era esencial para el silenciamiento de transposones, la inactivación de X y la regulación del gen impreso y, por lo tanto, que la escritura de metilación del ADN está implicada en muchos diferentes procesos biológicos. DNMT1 cataliza el mantenimiento de la metilación del ADN después de la replicación del ADN para respaldar la transmisión precisa de esta marca epigenética a futuras células hijas durante la mitosis. La identificación de DNMT1 precedió al descubrimiento de los principales miembros de la familia de proteínas de unión a 5mC (MeCP2, MBD1–4 de 1989 a 1998) que reconocen específicamente 5mC y coordinan la represión genética. De hecho, el laboratorio de Adrian Peter Bird (Universidad de Edimburgo) fue el primero en identificar el reclutamiento de MeCP2 en CpG metilado y su implicación en la represión genética. AP Bird demostró que el bloqueo de la identificación de la metilación del ADN por parte de MeCP2 estaba asociado con el síndrome de Rett. Estos descubrimientos revelaron que la metilación del ADN era leída por proteínas específicas, lo que generaba una señal represiva, y que la alteración de estos mecanismos se asociaba con trastornos humanos.

Diez años después de DNMT1, se identificaron las DNMTs de novo DNMT3A y DNMT3B (1998) y se explicó la adquisición de la metilación del ADN en ambas hebras de ADN independientemente de la replicación del ADN, un fenómeno particularmente importante para la regulación de la expresión genética durante el desarrollo embrionario y la represión genética aberrante en muchas enfermedades, incluidos los cánceres. De hecho, el equipo de Bestor identificó el muy raro síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y anomalías faciales (ICF), que es causado principalmente por mutaciones en el gen DNMT3B, lo que demuestra que la escritura de la metilación del ADN durante el desarrollo es esencial.

Unos años más tarde, se describió y se demostró que DNMT3L participa en la activación de novo de DNMT y complejos que incluyen DNMT, pero DNMT3L en sí carece de actividad catalítica. Aunque las ADN desmetilasas se conocían desde hacía décadas en procariotas, dichas proteínas se buscaban activamente durante años en mamíferos. En 2009 se identificó un proceso convincente de desmetilación del ADN en mamíferos con el redescubrimiento de 5hmC, 40 años después de una observación olvidada realizada en Trypanosoma. Luego, la observación de 5fC y 5caC mostró que la desmetilación del ADN podría ser un proceso activo, lo que llevó a la identificación de ADN desmetilasas específicas cuando se describió la familia TET (Tet-eleven 1, 2 y 3) en 2010 en el laboratorio de Yi Zhang (Escuela de Medicina de Harvard), que supuso una revolución en el campo de la epigenética. En 2003, se propuso la cooperación entre la metilación del ADN y las modificaciones de histonas para la represión genética mediante la caracterización de diferentes complejos: (i) MBD1, CAF1 y HP1, (ii) MBD1, SUV39H1 y HP1 y (iii) SUV39H1, HP1b y DNMT. Las secuencias de ADN reconocidas por DNMT no son específicas. Por ejemplo, DNMT3A y DNMT3B están presentes en las secuencias de ADN A/T/C, T/A/C, A/T, T/G/A, C, G, C/G y A/G, lo que sugiere que las interacciones de proteínas con los DNMT participan en la metilación específica del ADN. La primera evidencia a favor de esta hipótesis se reportó en 2002 en el laboratorio de Pier Guiseppe Pelicci (Instituto Europeo de Oncología), mostrando que la proteína oncogénica PML-RAR (leucemia promielocítica-receptor de ácido retinoico) regulaba los promotores objetivo a través de interacciones y reclutamiento específicos de DNMT1 y DNMT3A. Unos años más tarde, en 2005 y 2006, las interacciones específicas de las DNMT con los factores transcripcionales P53, c-MYC o PU.1 confirmaron que los genes estaban regulados adicionalmente por el reclutamiento específico de las DNMT. En 2009 y 2010, se informaron docenas de supuestas interacciones entre el factor transcripcional (TF) y DNMT, lo que sugiere que la metilación específica del ADN probablemente se deba principalmente a este proceso.

Acetilación de proteínas

De 1992 a 2005, se reportaron muchas proteínas diferentes que presentaban un bromodominio, un término que históricamente proviene de la proteína codificada por el gen brm en Drosophila melanogaster. Las proteínas que contienen bromodominio, cuyo primer miembro fue BRD1, contienen un dominio de aproximadamente 100 residuos que reconoce específicamente las lisinas acetiladas en las colas de histonas y favorece la transcripción de genes mediante la reorganización de la cromatina local. A pesar de la descripción temprana de la acetilación de histonas en 1968, y su papel en la apertura local de la cromatina, al neutralizar las cargas positivas de las lisinas y, en consecuencia, disminuir las interacciones histona-ADN, los escritores de acetilación llamados histonas acetiltransferasas (HAT) seguían siendo desconocidos durante mucho tiempo. Se necesitaron casi 30 años y la aparición de técnicas de clonación molecular y de purificación bioquímica de proteínas para identificar y caracterizar ocho HAT diferentes que contienen un dominio acetilasa, en menos de 2 años (1996-1998). El laboratorio C. David Allis (Universidad Rockefeller) fue el primer equipo en identificar y purificar un HAT que sentó las bases para comprender cómo se realizan las modificaciones postraduccionales de las histonas y regulan la expresión génica. Además, este equipo fue pionero en la comprensión de la interferencia entre las mismas colas de histonas o histonas diferentes, lo que llevó a la noción de un “código de histonas” que rige la expresión genética local.

Algunas proteínas con actividad histona desacetilasa (histona desacetilasa, HDAC) se identificaron por primera vez en 1995 y están asociadas con proteínas que contienen un dominio desacetilasa. En 7 años (1995-2002), se reportaron 18 HDAC diferentes y se dividieron en cuatro clases basadas en su homología de secuencia de levadura, organización del dominio catalítico y su localización celular. Clase I (HDAC1, 2, 3 y 8) de estructura simple que contiene un dominio desacetilasa con extensiones cortas N-Ter y C-ter, IIa (HDAC4, 5, 7 y 9), IIb (HDAC6 y 10) y IV ( HDAC11) se consideran HDAC clásicas y tienen un sitio activo dependiente de zinc; la clase III (SIRTUIN: SIRT1–7) tiene un sitio activo dependiente de NAD. Además, algunas proteínas HDAC aparecieron principalmente localizadas en el núcleo, otras transitan entre el núcleo y el citoplasma y otras están presentes predominantemente en el citoplasma, lo que demuestra que las funciones desempeñadas por estas enzimas son más variadas de lo que se creía inicialmente. De hecho, desde 1997, se han reportado muchos objetivos distintos de las histonas, y algunos investigadores han rebautizado estas enzimas como lisina desacetilasas (KDAC), que se describieron por primera vez para el cambio conformacional inducido por la acetilación de P53 que mejoró significativamente sus capacidades de unión al ADN. De manera similar, se describió la desacetilación de proteínas no histonas. Por ejemplo, en 2000 se informó de la desacetilación de P53 mediante un complejo que contiene HDAC1, lo que confirma que la acetilación y la desacetilación de proteínas no están estrictamente asociadas con la regulación de la cromatina. Se ha propuesto una nueva nomenclatura de enzimas modificadoras de la cromatina para aclarar las funciones dependientes e independientes de la cromatina de estas proteínas.

Metilación de proteínas

Las funciones de las metilaciones de histonas, marcadores identificados en 1962, se estudiaron mucho antes de la identificación de los escritores y borradores de estos marcadores. Las metilaciones de histonas ocurren en diferentes lisinas y argininas de histonas y pueden referirse a mono, di y trimetilación en el mismo residuo. Además, la dimetilación de argininas podría ser simétrica (me2s) o asimétrica (me2a). Según el residuo objetivo, el nivel de metilación y simetría, el marcador metilado podría interpretarse como un marcador permisivo o represor de la transcripción genética (por ejemplo, H3K4me3 y H4R3me2a locales son favorables a la transcripción, mientras que H3K27me3 y H4R3me2 inhiben la transcripción).

Proteínas que contienen cromodominio (modificadores de la organización de la cromatina) (descritas de 1991 a 2005) presentan un dominio de aproximadamente 40 a 50 aminoácidos que reconocen específicamente la cromatina y, en particular, las metilaciones de histonas y regulan la expresión genética de manera positiva o negativa. Aunque desde principios de la década de 1990 se sospechaba el papel de las proteínas que contienen cromodominio en la represión genética, el vínculo entre la metilación de histonas y el cromodominio no se identificó antes de 2001, con el papel de la proteína heterocromatina 1 (HP1). El laboratorio de Joel Eissenberg (Universidad de Saint Louis)(2000) propuso por primera vez que HP1 puede servir como un reticulante, uniendo el ADN nucleosomal y complejos de proteínas no histonas para formar estructuras de cromatina de orden superior, lo que demuestra que algunas proteínas pueden detectar la metilación específica de histonas y, por lo tanto, conducir a la represión genética. HP1 identificado y clonado en mamíferos en 1993 es miembro de una familia de proteínas homólogas descrita inicialmente en Drosophila y previamente asociada con la unión de heterocromatina, la localización nuclear y el silenciamiento de genes. HP1 también fue la primera proteína que contiene un cromodominio que explica la represión genética, que se observa después de la translocación de un gen activo en el entorno de heterocromatina, un fenómeno llamado variegación del efecto de posición en Drosophila, conocido desde la década de 1950 pero inexplicado durante décadas. HP1 contiene dos tipos diferentes de cromodominio: un cromodominio N-terminal clásico y un dominio C-ter llamado dominio cromo-sombra. Ambos dominios, al igual que otras proteínas que contienen cromodominios, reconocen e interactúan con otras proteínas para regular la estructura de la heterocromatina. Ya en 2000, se informó que el dominio cromo-sombra interactúa con un pentapéptido de consenso presente en proteínas asociadas específicas, y en 2001, que estos cromodominios reconocen la metilación H3K9. Las proteínas que contienen dominios cromo se dividen en tres clases. Las proteínas, como HP1, que presentan un dominio cromo N-terminal seguido de un dominio cromo-sombra, pertenecen a la primera clase. La segunda clase incluye proteínas con un solo dominio cromo, mientras que la tercera clase incluye proteínas con dominios cromo en tándem emparejados. La identificación de estas proteínas nos permitió comprender mejor cómo los marcadores epigenéticos regulan realmente la expresión génica según el código de histonas.

A diferencia de los HAT y KDAC, que no son específicos de un solo residuo, la metilación de las histonas se cataliza específicamente en un residuo particular y la redundancia de actividad es bastante limitada. Por estas razones, la identificación de las histonas metiltransferasas (HMT) responsables de cada metilación tomó 12 años (1993-2005). Aunque ya en la década de 1990 se sabía que algunas proteínas estaban involucradas en la represión genética, su actividad histonametilasa se identificó mucho más tarde. De hecho, ambos potenciadores del homólogo 1 y 2 de zeste (EZH1 y EZH2) fueron clonados en 1996 y descritos como miembros del complejo del gen represor Polycomb, homólogo de Drosophila. Sin embargo, la actividad H3K27 HMT de ambas proteínas no se caracterizó antes de 2002 (EZH2) y 2008 (EZH1). Además, en 2004 se encontró un mayor nivel de complejidad cuando se informó que dos miembros de Polycomb pertenecientes al complejo PRC2, el desarrollo del ectodermo embrionario (EED) y SUZ12, que interactúan con EZH2, son necesarios para la actividad de H3K27me3.

Los HMT contienen un dominio SET que comprende alrededor de 130 aminoácidos, cuyos nombres codifican la actividad HMT de los primeros tres HMT de Drosophila y se reportaron originalmente como: (Su(var)3–9 S supresor de la variegación 3–9), potenciador de zeste (EZ) y trithorax (Trx). El dominio SET posee actividad catalítica hacia el grupo ε-amino de los residuos de lisina para la mono, di o trimetilación utilizando el donante de metilo S-adenosil metionina (SAM) como cofactor. De manera similar a la actividad de acetilación y desacetilación, se han informado objetivos de metilación de HMT no histonas para numerosas proteínas desde 2004, lo que demuestra que, como se observó para los escritores y borradores de acetilación unos años antes, estas enzimas no son específicos de las histonas y, por ejemplo, participan en la regulación de la expresión génica mediante el control de la actividad de factores transcripcionales como P53, que se estabiliza mediante una metilación mediada por SET9.

Sorprendentemente, el descubrimiento de los borradores de la metilación de histonas se produjo mucho más tarde. Aunque en 1973 se habló de una desmetilación enzimática de histonas de timo de ternero N-metiladas mediante un mecanismo desconocido, la metilación de histonas se consideró durante mucho tiempo como un marcador permanente. De hecho, se propuso que la metilación se eliminara cortando la cola de la histona o intercambiando la histona metilada con una histona variante. La existencia de una histona desmetilasa activa (HDM) fue establecida en 2004 por el laboratorio de Yang Shi (Escuela de Medicina de Harvard) con la resolución de la actividad molecular de la histona desmetilasa específica de lisina (LSD1), inicialmente llamada KIAA0601. Este descubrimiento rompió el dogma y rápidamente se identificaron muchos HDM diferentes. De hecho, la familia LSD1 comprende dos miembros (LSD1 y LSD2) que corresponden a homólogos de amina oxidasas (que contienen un dominio C-ter oxidasa (AOD) que desmetila las histonas mediante una oxidación catalizada por flavin adenina dinucleótido (FAD) del H3K4 metilado y produce formaldehído responsable de la desmetilación. De 2004 a 2009, se identificaron más de 15 HDM diferentes y en 2006 se descubrió otra familia de HDM que contiene un dominio C terminal similar a Jumonji (JmjC) e incluye proteínas con dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato y hierro Fe (II) que utilizan estos cofactores en presencia de oxígeno para hidroxilar la lisina metilada y, en particular, producir carbinolamina inestable que reacciona espontáneamente. para generar formaldehído que desmetila la lisina.

Otras modificaciones de histonas postraduccionales

Como se mencionó anteriormente, se han reportado otras modificaciones de histonas postraduccionales, como la ubiquitinación de histonas, la sumoilación o la ribosilación de ADP. La ubiquitinación de histonas se ha implicado en la regulación transcripcional y la respuesta al daño del ADN. La monoubiquitinación de H2A inhibe la transcripción al reprimir la metilación de H3K4me2.

La sumoilación de histonas, que consiste en la adición de una pequeña proteína modificadora relacionada con la ubiquitina (SUMO) a una histona mediante un proceso muy estrechamente relacionado con la cascada de enzimas implicada en la ubiquitinación de proteínas, también puede modular la expresión génica. La histona H4 se une a la enzima conjugadora E2 y se sumoila de una manera dependiente de E1 (enzima activadora de SUMO) y E2 que media el silenciamiento génico mediante el reclutamiento de una histona desacetilasa y HP1.

Las histonas también pueden ribosilarse con ADP en residuos Asp/Glu. Esta modificación postraduccional catalizada por ADP-ribosa transferasas (ART) es necesaria para la reparación del daño del ADN. Sin embargo, la contribución precisa de estas modificaciones en la respuesta y reparación del daño del ADN sigue sin estar clara.

Variantes de histonas

Desde 1980 se han descubierto variantes predominantes de las histonas H2A, H2AX y H2AZ. H2AX representa alrededor del 10% del H2A total, pero su papel en la reparación del ADN no se descubrió hasta 2002 con la identificación de la forma fosforilada de H2AX, γH2AX (que podría aumentar hasta el 10% del H2AX total), y las quinasas responsables de esta fosforilación. El trabajo de William M. Bonner (NIH) y su equipo aportó importantes contribuciones en este campo. γH2AX se asocia rápidamente con roturas de doble hebra y señales para la reparación del ADN. Aunque la variante H2AZ es menos abundante que la H2AX y no está asociada a un proceso específico, recientemente se ha visto que H2AZ se ve afectada por muchas modificaciones postraduccionales clásicas diferentes, como las histonas clásicas, y esta variante, en particular a través de su forma acetilada, se asocia con sitios de inicio de la transcripción y potenciadores de genes involucrados en la biología de las células madre.

Además de las variantes naturales de las histonas, en los últimos años se han descrito varias mutadas asociadas con el cáncer, lo que ha llevado al concepto de oncohistonas. En las células hay diferentes formas de histonas; por ejemplo, H3.1 se incorpora durante la fase S y está presente en todo el genoma, mientras que H3.3 es independiente del ciclo celular y está asociado más específicamente con los promotores que regula. De hecho, en 2012 y 2013 se notificaron H3.1K27M, H3.3K27M, H3.3K36M y H3G34R/V. Tanto H3K27M como H3K36M bloquean el HMT responsable de la metilación específica de esta lisina, lo que resulta en una pérdida global de la marca metilada en estos cánceres. Por el contrario, los efectos de H3G34R/V se limitan a los sitios de cromatina que presentan nucleosomas y que contienen el mutante.

Epitranscriptómica: el área del ARN no codificante

Desde principios de la década de 1990, se informó de un fenómeno de cosupresión genética en plantas tras la introducción de un transgén. Un conocido experimento informó la aparición de variantes de petunia blanca en una población morada. Este proceso se denominó silenciamiento génico postranscripcional inducido por transgenes (PTGS) en plantas y en hongos, pero el mecanismo molecular permaneció desconocido durante años. En las plantas, el PTGS también puede ser provocado por virus que expresan genes del huésped en un proceso llamado silenciamiento génico inducido por virus (VIGS). El proceso de interferencia de ARN, llamado ARNi, fue identificado por primera vez en 1998 en el nematodo Caenorhabditis elegans por el equipo de Craig Cameron Mello (anteriormente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts). CC Mello y su colaborador Andrew Fire recibieron el Premio Nobel por este descubrimiento revolucionario. El ARNi conduce al procesamiento de un ARNbc en un ARNbc 21-22, un pequeño ARN de interferencia (ARNip) que ataca y destruye el ARNm complementario, lo que lleva al silenciamiento del gen. Las proteínas implicadas en este proceso se han identificado desde 1999. Tanto RDE-1 (RNAi-defectuoso 1) como Dicer son indispensables para RNAi. Los miembros de la familia Dicer son responsables del procesamiento de dsRNA y contienen un dominio helicasa, un dominio PAZ (Piwi/Argonaute/Zwille), dos dominios RNAse III y uno o dos dominios de unión a dsRNA. El complejo multiproteico guiado por ARNip y dirigido a la destrucción del ARNm se describió en 2000 y se denominó complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). En 2001, se identificó una categoría específica de ARN no codificante en vertebrados, los miARN, demostrando que la inhibición de la expresión génica era un mecanismo fisiológico en los mamíferos. La caracterización de miARN destacó que la expresión génica estaba controlada a un nivel inesperado.

El campo del ARN largo no codificante (lncRNA) comenzó en la década de 1990 con la identificación del lncRNA XIST (1991) y su papel principal en la inactivación de X, un fenómeno descrito en 1961 por Marie Lyon, y la identificación del cuerpo de Barr en 1948, pero cuyos mecanismos moleculares permanecieron desconocidos hasta el descubrimiento de XIST. La complejidad del mundo del lncRNA aumentó rápidamente, con la identificación de varios otros lncRNA que también participaron en la inactivación de X durante décadas posteriores ( Tsix , Ftx , Jpx ) y miles de otros involucrados en diferentes sistemas de regulación genética. Cada vez hay más evidencia que sugiere que muchos lncRNA están involucrados en la regulación genética al interferir con otros ARN no codificantes, pero también a través de funciones específicas en la dirección de complejos multiproteicos en la cromatina.

Epitranscriptómica y metilación del ARN

Hasta ahora se han reportado más de 160 modificaciones del ARN. Entre ellas, la metilación del ARN parecía ser la más frecuente y la más estudiada. Sin embargo, aunque varios grupos habían informado sobre la metilación del ARN desde principios de la década de 1970, pasaron décadas antes de que se identificaran sus funciones en las células debido a las dificultades durante muchos años para manipular el ARN en la célula. m6A representa más del 80% de los residuos metilados en el ARN y está presente en aproximadamente uno por cada 2000 residuos, más específicamente en los sitios de consenso conservados G/A, G/A, A, C, A/C/U. La metiltransferasa similar a 3 (METTL3) fue la primera ARN metiltransferasa descubierta en 1997, mucho tiempo antes del segundo miembro METTL14 en 2014. METTL3 contiene un sitio de unión a SAM y un sitio catalítico llamado dominio CMII. De manera similar a la identificación tardía de HDM, recientemente se informaron dos ARN desmetilasas diferentes (en 2012 y 2014). ALKBH5 contiene un motivo de unión a hierro y un dominio de interacción α-cetoglutarato implicado en la actividad de desmetilación del ARN. En 2012, se estableció el papel de m6A como sitio de acoplamiento para el reclutamiento de proteínas de unión a ARN (ELAV1, YTHD2, YTHD3) que podrían reclutar proteínas adicionales asociadas. De manera similar, m5C de ARN, un marcador epitranscriptómico común identificado por primera vez en 1974, está presente tanto en el ARNm como en el ARN no codificante, donde regula la traducción. Sin embargo, las funciones de esta metilación se desconocen en gran medida y la identificación de los autores de este marcador comenzó muy recientemente. De hecho, a diferencia de DNMT2, cuyo papel en la metilación del ARNt C38 Asp se informó en 1998, el primer miembro de la familia de ARN metilasa m5C NSUN (NOP2/Sun RNA Methyltransferase) se identificó en la década de 2000. En 2019, se informó sobre la metilación específica de miARN en cánceres gastrointestinales, lo que sugiere que este proceso podría estar involucrado en la expresión genética específica en enfermedades.

Epidrogas

Las propiedades anticancerígenas de la azacitidina se informaron por primera vez en 1964 y el primer ensayo clínico comenzó en 1967. Este medicamento fue aprobado por la FDA en 1971, pero su papel como inhibidor de DNMT (DNMTi) se ignoró durante 13 años más. Se supone que los efectos farmacológicos de las dosis altas de azanucleósidos son los principales responsables de la citotoxicidad de los aductos azanucleótido-DNMT formados en el ADN que podrían enmascarar el efecto de la desmetilación del ADN mediante la expansión clonal de células resistentes. Debido a las altas toxicidades y al relativo desconocimiento del papel desempeñado por la epigenética en las patologías durante décadas, la azacitidina fue rechazada por la FDA y tuvo que pasar más de 3 décadas para que la FDA aprobara nuevamente, en 2004, para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS). Esta molécula se convirtió en el primer fármaco aprobado contra esta patología. El laboratorio de Moshe Szyf (McGill) fue el primero en relacionar las modificaciones de la metilación del ADN y sus vínculos con patologías, en particular, en el cáncer. Moshe Szyf predijo desde el principio que los epifármacos serían esenciales para modular la expresión genética en el cáncer y fundó el primer laboratorio farmacéutico para desarrollar epifármacos clínicos potenciales. En 2006, la FDA también aprobó la decitabina, otro DNMTi que supuestamente presenta menos efectos secundarios en dosis bajas.

De manera similar, los efectos de los inhibidores biológicos de HDAC (HDACi) se observaron mucho antes de la identificación de su papel como inhibidores de HDAC. De hecho, en 1971, se informó que el DMSO era un agente de diferenciación y, unos años más tarde, la bisamida, un precursor del ácido suberonil anilida hidroxiámico (SAHA), con una estructura similar al DMSO, presentó efectos similares. La tricostatina A (TSA) fue la primera molécula cuya función se identificó como HDACi en 1990. De manera concomitante con decitabina, el vorinostat fue aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento del linfoma de células T. Rápidamente también se aprobaron varios HDAC para diferentes enfermedades. En los últimos años, decenas de ensayos clínicos han probado muchos otros epifármacos en numerosas patologías, solos y principalmente en combinación, incluidos inhibidores HMTi y BETi.

La epigenética es una de las disciplinas científicas con más rápida evolución en los últimos 20 años, en paralelo con la genómica.

Peixoto P, Cartron PF, Serandour AA, Hervouet E. From 1957 to Nowadays: A Brief History of Epigenetics. Int J Mol Sci. 2020 Oct 14;21(20):7571. doi: 10.3390/ijms21207571. PMID: 33066397; PMCID: PMC7588895.

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