La acidemia propiónica es una condición metabólica hereditaria causada por la falta de una enzima hepática, lo que conduce a la acumulación de compuestos tóxicos. En un primer ensayo en humanos, un fármaco terapéutico de ARN mensajero (ARNm-3927) restableció la actividad enzimática, fue bien tolerado y mostró una reducción prometedora, dependiente de la dosis, de eventos clínicos potencialmente mortales.
Diseño del estudio: estudio de fase I/II de optimización y expansión de dosis de la terapia intermitente con ARNm-3927. Población: 16 participantes con acidemia propiónica en el estudio principal, 12 en el estudio de seguimiento. Puntos finales: seguridad y eficacia preliminar, farmacocinética y farmacodinamia, búsqueda de dosis. Análisis: bien tolerado; signos de reducción dosis dependiente de las descompensaciones metabólicas. Conclusión: el ARNm-3927 merece una mayor investigación.
La acidemia propiónica (AP), una afección hereditaria causada por mutaciones en el gen que codifica la enzima propionil-coenzima A (CoA) carboxilasa, que ayuda a descomponer los aminoácidos de cadena ramificada, afecta a uno de cada 100 000 a 150 000 bebés en todo el mundo. Resulta en una acumulación de compuestos tóxicos (como el amoníaco) en la sangre, lo que puede causar eventos recurrentes y potencialmente mortales llamados eventos de descompensación metabólica (EMD). Desde el nacimiento, las personas con AP pueden experimentar un deterioro bioquímico y clínico que puede provocar complicaciones a largo plazo en casi todos los órganos. Las personas tratadas de forma conservadora, mediante métodos como una dieta baja en proteínas y medicamentos que reducen los niveles de compuestos tóxicos, presentan una progresión crónica de la disfunción orgánica y tienen un alto riesgo de morbilidad y mortalidad. El transplante de hígado, aunque no es una cura, puede reemplazar la enzima deficiente y restaurar parcialmente la estabilidad metabólica, reduciendo así las complicaciones, pero tiene riesgos a corto y largo plazo y está limitado por la disponibilidad de órganos del donante. Un nuevo fármaco, mRNA-3927, codifica la propionil-CoA carboxilasa humana. La administración intravenosa e intermitente de ARNm-3927 tiene como objetivo restaurar la actividad de las enzimas hepáticas y reducir la toxicidad metabólica y sus consecuencias.
Se presentaron datos provisionales de un primer estudio abierto de optimización de dosis de fase I/II en humanos que investiga la seguridad y eficacia del ARNm-3927 para la AP (go.nature.com/3upyt). Dieciséis personas con AP (de 1.3 a 26.8 años de edad) se inscribieron en el estudio inicial y recibieron diferentes dosis de infusiones de ARNm-3927 una vez cada dos o tres semanas, según la cohorte. Doce participantes, que habían recibido diez dosis en el estudio inicial, se inscribieron en el estudio de extensión. En la mayoría de los individuos, se redujeron los niveles de biomarcadores sanguíneos relacionados con la AP.
Se administraron un total de 346 infusiones de ARNm-3927 y no se produjeron toxicidades limitantes de la dosis (efectos adversos relacionados con el fármaco lo suficientemente graves como para evitar un mayor aumento de la dosis). Nueve de 16 participantes experimentaron eventos adversos (más comúnmente fiebre, diarrea y vómitos) relacionados con la infusión.
La frecuencia de los MDE informados que los participantes habían experimentado en los 12 meses anteriores a la inscripción se comparó con la de los MDE que ocurrieron durante el ensayo. Los MDE se definieron como síntomas relacionados con la AP que requerían intervención de emergencia y anomalías en los análisis de sangre indicativas de descompensación metabólica. El riesgo de MDE se redujo en un 70 % en las ocho personas que habían experimentado MDE en los 12 meses anteriores al estudio.
Este trabajo ofrece la primera evidencia de que el ARNm-3927 es seguro y muestra signos de eficacia en humanos. Los niveles reducidos de biomarcadores relacionados con la AP y la aparición de síntomas relacionados con la AP observados clínicamente sugieren que mejorar la actividad de las enzimas hepáticas tiene un efecto beneficioso.
Perspectivas para el futuro: (i) La AP es clínicamente heterogénea; se necesitarán más estudios con cohortes más grandes para confirmar estos hallazgos iniciales. (ii) El estudio actual se centra en el efecto clínico inmediato del tratamiento. Se necesitarán estudios a largo plazo e investigaciones clínicas de fase tardía para evaluar más a fondo el efecto del tratamiento con respecto a la progresión de la enfermedad y las manifestaciones crónicas. (iii) Este enfoque podría ser aplicable a otros trastornos metabólicos que implican deficiencia de una enzima expresada principalmente en el hígado, como la acidemia metilmalónica. Este trabajo ofrece el primer uso de la terapia con nanopartículas lipídicas y ARNm para abordar un trastorno metabólico genético poco común. Los hallazgos iniciales son prometedores como terapia potencial para una población de pacientes pequeña, pero desatendida. Hay dos conclusiones principales: esta terapia tiene una alta incidencia de efectos adversos pero ningún efecto adverso que limite el tratamiento, lo que sugiere una seguridad aceptable para el paciente; y el tratamiento redujo los eventos de descompensación metabólica, una manifestación común de la enfermedad, lo que sugiere eficacia terapéutica.
Koeberl, D. et al. Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature 628, 872–877 (2024).
Nature. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01364-2