La epidemiología de la enfermedad de Parkinson muestra marcadas variaciones en el tiempo, la geografía, la etnia, la edad y el sexo. A nivel internacional, la prevalencia ha aumentado por encima de los cambios demográficos. Hay varias razones potenciales para este aumento, incluida la disminución de otras causas de muerte que compiten entre sí. No se sabe con certeza si la incidencia está aumentando, especialmente en las mujeres o en muchos países de ingresos bajos y medianos donde hay escasez de datos de alta calidad. La enfermedad de Parkinson es más común en personas mayores y hombres, y se ha sugerido una variedad de factores ambientales para explicar por qué, incluida la exposición a agentes neurotóxicos. Dentro de los países, parece haber diferencias étnicas en el riesgo de enfermedad, aunque estas diferencias podrían reflejar un acceso diferencial a la atención de la salud. La causa de la enfermedad de Parkinson es multifactorial e involucra factores genéticos y ambientales. Se ha postulado que tanto los factores de riesgo (p. ej., pesticidas) como los factores protectores (p. ej., actividad física y tendencia a fumar) tienen un papel en la enfermedad de Parkinson, aunque dilucidar la causalidad se complica por el largo período prodrómico. Tras el establecimiento de estrategias de salud pública para prevenir las enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de cáncer, las enfermedades neurodegenerativas crónicas como la enfermedad de Parkinson y la demencia están adquiriendo una merecida mayor prioridad. Se requieren estrategias de prevención multifacéticas que aborden la prevención primaria basada en la población, la prevención secundaria dirigida de alto riesgo y las terapias modificadoras de la enfermedad de Parkinson para la prevención terciaria.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo común que causa una discapacidad importante y una creciente carga de salud pública mundial relacionada con las características motoras, no motoras y cognitivas. Los avances en la genética de la enfermedad de Parkinson, comenzando con la identificación de la α-sinucleína como el primer gen autosómico dominante para la enfermedad de Parkinson, han llevado a un rápido aumento en nuestra comprensión de su patogénesis. Los principales desafíos de la comprensión de la enfermedad incluyen la identificación de nuevas vías en el desarrollo y la progresión de la enfermedad, y la correlación de estos mecanismos con las manifestaciones clínicas heterogéneas y el curso de la enfermedad. Se han planificado o están en curso una serie de ensayos modificadores de la enfermedad de Parkinson basados en mecanismos, directamente relacionados con estos avances. Algunos ensayos están seleccionando pacientes con variantes genéticas específicas, y es posible que las terapias futuras se dirijan a los mecanismos de la enfermedad en un enfoque de medicina estratificada basado en biomarcadores y genotipos.
La enfermedad de Parkinson es un síndrome clinicopatológico en el que la lentitud asimétrica progresiva del movimiento (bradicinesia), la rigidez, el temblor y la alteración de la marcha se asocian con la pérdida neuronal y la formación de agregados proteicos que contienen α-sinucleína en las neuronas de la sustancia negra, conocidas como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. El parkinsonismo puede tener diversas causas patológicas subyacentes, como tau, poliglutamina y patología de la enfermedad de Alzheimer, así como la pérdida de células nígras sin características patológicas distintivas. Varias de estas causas de parkinsonismo con cuerpos de Lewy se han reportado en poblaciones de ascendencia no europea.
La definición de la enfermedad de Parkinson en los criterios de diagnóstico clínico del Banco de Cerebros de Queen Square se relaciona principalmente con el fenotipo motor que responde a la levodopa, y se relaciona directamente con la pérdida celular en la sustancia negra y la denervación dopaminérgica del caudado y el putamen. Aunque las primeras descripciones de la enfermedad de Parkinson incluían características no motoras, el trabajo clinicopatológico de los últimos 20 años se ha centrado en la participación de los sistemas neuronales que afectan al intestino, sistema nervioso autónomo, sueño, olfato, ansiedad y cognición. Los criterios de diagnóstico clínico de la Sociedad de Trastornos del Movimiento para la enfermedad de Parkinson incluyen la ponderación de estas características no motoras, que a menudo son útiles para llegar a un diagnóstico clínico, y se reconocen como determinantes centrales del deterioro de la calidad de vida y la morbilidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Las características no motoras de la enfermedad de Parkinson también podrían proporcionar pistas importantes sobre la patogénesis subyacente de la enfermedad.
La enfermedad de Parkinson es una afección progresiva, y los estudios de la patogénesis de la enfermedad abarcan tanto el inicio de la enfermedad como el desarrollo de características clínicas que empeoran progresivamente, con la participación de múltiples regiones cerebrales.
Los principales mecanismos patogénicos de la enfermedad de Parkinson son: (i) El aumento de la proteína α-sinucleína, que conduce a un aumento de la agregación y a la muerte y disfunción celular. El aumento de la “dosis” del gen SNCA (duplicaciones o triplicaciones) causa la enfermedad de Parkinson; es probable que las variantes comunes del SNCA conduzcan a un aumento de la expresión de α-sinucleína. (ii) Aumento de la agregación de α-sinucleína. La formación de oligómeros y fibrillas conduce a toxicidad celular. Las mutaciones codificantes en el SNCA conducen a un aumento de la agregación de α-sinucleína. (iii) Disfunción mitocondrial: Reducción de la actividad del complejo 1, homeostasis anormal del calcio, aumento de las especies reactivas de oxígeno y reducción de la producción mitocondrial de ATP. Múltiples mutaciones genéticas de la enfermedad de Parkinson conducen a cambios en la función mitocondrial, incluidas PRKN, PINK1 y LRRK2. (iv) Alteración del tráfico endosómico-lisosomal. La activación de LRRK2 y VPS35 conduce a la fosforilación de las proteínas Rab, lo que conduce a una disminución de la función lisosomal y a una respuesta alterada al daño de la membrana. Las variantes patógenas raras en LRRK2 (p. ej., Gly2019Ser) y VPS35 conducen a un aumento de la fosforilación de Rab. (v) Disfunción lisosomal. La degradación alterada de la α-sinucleína conduce a un aumento de la α-sinucleína celular. Las mutaciones GBA1 se asocian con la enfermedad de Parkinson, y las variantes raras en otros genes podrían ser relevantes. (vi) Activación inmunitaria y neuroinflamación. Múltiples factores (agregados de α-sinucleína, antígenos mitocondriales y endotoxinas bacterianas intestinales) promueven respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas, lo que culmina en un aumento de la neuroinflamación y la toxicidad neuronal. Asociación entre las variantes de HLA y la enfermedad de Parkinson; LRRK2, PRKN y PINK1 están implicados en la vía inflamatoria .
Los avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, impulsados por la neurogenética, han proporcionado información sobre el inicio y la progresión de la enfermedad. La enfermedad de Parkinson se relaciona con la formación de agregados anormales de α-sinucleína tanto en la periferia como en el cerebro, así como con la propagación de esta patología a través del cerebro. Esta patología se acompaña de activación inmunitaria, neuroinflamación, disfunción mitocondrial y cambios en la función lisosomal y endosomal. Múltiples líneas de evidencia apoyan estos procesos patológicos dispares en la enfermedad de Parkinson, así como evidencia de superposición y convergencia. Ejemplos de esta superposición son LRRK2 y PRKN, que parecen ser importantes tanto en la función endolisosomal como en la mitocondrial, y también podrían tener un papel en la regulación de las respuestas inmunitarias. La importancia de estos procesos es difícil de establecer en la enfermedad de Parkinson idiopática; sin embargo, en las formas mendelianas de la enfermedad de Parkinson, se conoce la causa genética primaria, y la consideración de los diferentes procesos patológicos en estos casos genéticos proporciona cierta comprensión de la base mecanicista de la heterogeneidad clínica de la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con mutaciones en PRKN y disfunción mitocondrial primaria tienen un patrón restringido de pérdida celular que se limita en gran medida al sistema nigroestriado dopaminérgico, sin la patología generalizada y las características no motoras que se observan en la enfermedad de Parkinson esporádica típica. Por el contrario, los pacientes con mutaciones SNCA o GBA y patología prominente de cuerpos de Lewy α-sinucleína tienen características no motoras tempranas, incluida la disfunción autonómica y la demencia, presumiblemente reflejando una patología generalizada en toda la periferia y el cerebro. No está claro si estos vínculos mecanicistas y patológicos con la heterogeneidad clínica observada en las formas genéticas de la enfermedad de Parkinson también son aplicables a la enfermedad de Parkinson esporádica y poligénica, y determinar estas relaciones es un desafío importante en la investigación actual. A pesar de los avances recientes, muchas controversias siguen sin resolverse. Estas controversias incluyen la contribución de la patología periférica de la α-sinucleína al inicio de la enfermedad; el mecanismo por el cual la patología se propaga desde la periferia al cerebro, y dentro del cerebro; el tamaño y la conformación de los agregados de α-sinucleína que son más neurotóxicos; el equilibrio entre los efectos neuroprotectores y neurotóxicos de la activación inmunitaria y cómo varía a lo largo del curso de la enfermedad; el papel de los agentes infecciosos y microbianos, incluidos los cambios en el microbioma intestinal, en la activación del componente inmunitario de la enfermedad; y el papel de copatologías como la tau, la agregación de β amiloide y la vasculopatía en la contribución a la progresión de la enfermedad. Estas cuestiones son prioridades clave de investigación que deben abordarse mediante una combinación de investigación preclínica y estudios clinicogenéticos longitudinales para plantear las estrategias terapéuticas futuras. A pesar de la complejidad y las controversias en curso que rodean la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, debemos pasar de la era del reemplazo de dopamina a la era de la modificación de la enfermedad.
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